Interactions entre virus chez les receveurs de greffe

Les bases virologiques peuvent être des interactions virus-virus directes, l’effet de la cohabitation des virus sur la fonction des cellules hôtes ou des réponses immunitaires de l’hôte altérées. Les interrelations entre les virus et les virus peuvent être associées à une immunosuppression cumulative chez l’hôte. Les pathogènes et les médiateurs qui modulent l’activité biologique représentent des cibles potentielles pour les interventions immunomodulatrices en tant que traitements adjuvants pour les receveurs de greffe.

On sait depuis longtemps que les infections virales – en particulier celles dues aux herpèsvirus – chez les transplantés peuvent être suivies d’une cascade d’interactions complexes avec le système de défense hôte qui peut faciliter les infections dues à d’autres virus ou améliorer leur pathogénicité. Les séquelles de co-infection des virus peuvent également résulter d’interactions directes entre les virus, par exemple, via des gènes régulateurs ayant la capacité de transactiver ou de réprimer l’expression des gènes du virus cohabitant, ou de facteurs encore inconnus Le discernement de leur pertinence clinique continue d’être intéressant à mesure que de nouveaux virus ou de nouveaux rôles émergent chez les receveurs de greffe. Des progrès significatifs ont également été réalisés. élucider les mécanismes du virus-virus ou du virus-hôte interactions

Vue de la table grandDownload slideInteractions entre les virus chez les receveurs de greffe, les conséquences cliniques de l’infection, et les mécanismes probablesTable View largeTélécharger la diapositiveInteractions entre virus chez les receveurs de greffe, les conséquences cliniques de l’infection, et les mécanismes probablesIci, je discute de l’état actuel des connaissances. receveurs de greffe, la base physiopathologique et les séquelles cliniques de ces interactions, et leurs implications pour la prise en charge antivirale par l’utilisation d’agents antiviraux ou d’approches immunomodulatrices

Effets immunomodulateurs des herpèsvirus

Cytomegalovirus CMV CMV peut affecter plusieurs composants du système de défense de l’hôte, tels que les lymphocytes T, les lymphocytes B, les macrophages et la fonction phagocytaire Parmi les plus notables, citons l’altération des sous-groupes lymphocytaires T et la fonction [, -] Une inversion du rapport lymphocyte T auxiliaire / suppresseur chez les transplantés rénaux provenant de donneurs décédés a été observée avec toute infection à CMV, alors que chez les receveurs L’étude d’un modèle murin d’infection à CMV a montré qu’une réduction du rapport des sous-populations lymphocytaires T s’ensuivait dès le premier jour de l’infection et atteignait son plus bas niveau. valeur au jour Les souris infectées ont également diminué la réponse lymphocytaire à la stimulation avec le mitogène concanavaline A, qui est un marqueur d’une état immunosuppresseur profond et plus global Les souris infectées par le CMV présentaient une lymphopénie significative au cours de la semaine d’infection suivie d’une lymphocytose pendant une semaine correspondant à une augmentation du nombre absolu de lymphocytes T suppresseurs l’infection CMV est également suivie d’une altération profonde. Activité des cytokines et des chimiokines Les lymphocytes granulaires, responsables de l’activité des cellules NK tueuses naturelles lorsqu’ils sont infectés par le CMV, ont montré une diminution de la production d’IFN-γ en réponse au phytohémagglutinine mitogène . , qui peut augmenter la production de virus de manière autocrine et peut avoir un rôle dans l’atténuation des effets antiviraux de l’IFN-α CMV peut conduire à l’activation du facteur nucléaire-κB, un facteur de transcription impliqué dans la stimulation d’un large éventail de gènes, y compris ceux qui peuvent jouer un rôle dans les réponses inflammatoires Enfin, migration des neutrophiles, chimiotaxie et activité respiratoire L’herpèsvirus humain- HHV- Les cellules cibles primaires du HHV- sont les lymphocytes T CD Bien que cette caractéristique soit partagée avec le VIH, le CD et non le CD est le récepteur. HHV-HHV- se réplique préférentiellement dans les cellules CDT, entraînant des effets cytopathogènes et la mort cellulaire L’infection des PBMC avec HHV- entraîne une suppression de la fonction lymphocytaire T, comme le montrent la réduction de la synthèse IL et la prolifération cellulaire réplique efficacement dans les lymphocytes T CD, sa gamme d’hôtes cellulaires est large et comprend les lymphocytes T CD, les macrophages, les cellules NK, les mégacaryocytes et éventuellement les cellules épithéliales Outre les cellules directement infectantes, HHV- est un puissant inducteur de cytokines, comme le TNF -α, IFN-γ, et IL-β Les effets immunomodulateurs du HHV- peuvent être en grande partie dus à la production de ces cytokines

Interactions entre les virus de l’herpès

β-Herpesvirus Un ensemble de preuves obtenues chez des transplantés a montré que les interactions entre le CMV et les autres β-herpesvirus, HHV- et l’herpèsvirus humain-HHV-, ont un impact sur la pathogénicité de ces virus. Outre les effets immunosuppresseurs globaux de ces virus, les interactions biologiques in vivo entre eux au cours de la co-infection cellulaire peuvent affecter l’infectiosité des virions et la progression de la maladie. La formation de complexes entre les glycoprotéines gH et gL du CMV et du HHV- joue un rôle dans fusion cellulaire induite et formation de syncytium et, finalement, dans la propagation de virus de cellule en cellule [,,] Cette co-infection avec HHV- et CMV se produit fréquemment et module l’expression de la maladie due à l’un ou l’autre virus a été montrée dans un certain nombre d’études chez les receveurs de greffe L’incidence de l’infection symptomatique à CMV et de la charge maximale en CMV était significativement plus élevée chez les transplantés hépatiques atteints d’une infection par le HHV. un antigène HHV a été détecté histopathologiquement dans les échantillons de biopsie prélevés chez des transplantés hépatiques avec un dysfonctionnement de l’allogreffe; des patients avaient également CMV dans les mêmes échantillons de biopsie Des receveurs de greffe de foie avec infection CMV,% avaient une infection concomitante HHV- et / ou HHV CMV maladie a été documentée chez des patients avec co-infections Malgré le HHV- et HHV – sont étroitement apparentés, avec% -% d ‘homologie dans leurs génomes, les virus diffèrent dans certains effets biologiques, tels que le taux de réplication et la capacité à induire l’ apoptose et la différenciation cellulaire. que chez les personnes infectées par le HHV, le HHV était moins actif dans l’induction de l’apoptose, favorisant ainsi la prolifération cellulaire continue HHV- a été moins étudiée que HHV-, mais plusieurs études, en particulier chez les transplantés rénaux, ont suggéré un rôle important. de HHV- dans la pathogénicité du CMV [, -] Le risque de développer une maladie à CMV chez les transplantés rénaux a été augmenté chez les patients présentant une infection concomitante due au HHV-, alors que le La corrélation entre le CMV et le HHV était moins concluante Les patients avec co-infection CMV et HHV étaient plus susceptibles d’avoir une maladie à CMV que ceux ayant une seule infection à CMV Dans la même étude, la détection de HHV- mais pas HHV- était associée à plus d’épisodes de rejet cellulaire Il est plausible qu’un effet bénéfique de la prophylaxie antivirale sur le rejet d’allogreffes puisse en partie être médiée par son effet sur les herpèsvirus autres que le CMV HHV- et le virus Epstein-Barr EBV CMV et HHV- peuvent moduler la maladie progression due à l’EBV L’une des premières observations concernant le HHV était que les cellules B humaines semblaient particulièrement sensibles à l’infection par le HHV in vitro seulement lorsqu’elles avaient été infectées par le EBV Infection des cellules génomiques EBV par HHV – conduit à la réactivation de l’EBV HHV- régulé à la hausse, jusqu’à plus de deux fois, l’expression d’un transactivateur immédiat-précoce appelé protéine ZEBRA qui se révèle être critique pour passer de la latence au cycle lytique, ainsi que d iffuse et restriction des antigènes précoces, dans les lignées cellulaires EBV-producteur et -nonproducteur L’expression des produits géniques EBV tardifs, tels que l’antigène capsidique viral et la glycoprotéine virale membranaire, dans les cellules productrices d’EBV était également augmentée après infection par HHV- HHV- provoque l’expression de la protéine réceptrice CR pour EBV sur des cellules souches CD immatures ou préthymiques, qui ont la capacité d’acquérir des marqueurs de cellules T et B En induisant l’EBV, HHV- peut donc contribuer à une augmentation du pool de cellules B infectées. La plupart de ces patients présentaient également des augmentations diagnostiques de l’anticorps anti-HHV Les infections primaires avec EBV n’induisaient pas de réactivation immunitaire de l’infection par le CMV EBV séronégativité et EBV primaire l’infection a été reconnue comme un facteur de risque majeur de syndrome lymphoprolifératif après transplantation Utilisation de l’OKT comme traitement antirejet et de la négation du séromismat CMV Le statut sérologique positif / donneur positif augmente ce risque en multipliant les facteurs de risque de manière synergique, augmentant le taux d’infection mortelle et / ou d’atteinte du système nerveux central plus que lorsque aucun de ces facteurs de risque n’était présent

Interaction entre les herpesvirus et le virus de l’hépatite C

Au moins des études ont montré que l’infection par le CMV augmentait significativement le risque de fibrose et de cirrhose allogreffe chez les transplantés du foie en cours de transplantation en raison du virus de l’hépatite C VHC La virémie CMV était associée à une survie actuarielle sans cirrhose significativement diminuée chez les patients atteints d’hépatite Les scores de fibrose du VHC étaient plus élevés et la fibrose au stade ⩾, déterminée par biopsie hépatique plusieurs mois après la transplantation, était plus fréquente chez les patients infectés par le CMV. P = pour chaque Insuffisance rénale définie comme cirrhose, réimplantation pour transplantation hépatique, retransplantation, ou décès, était significativement plus fréquente chez les patients infectés par le CMV Âge du donneur, infection par le CMV, réception du mycophénolate mofétil et année de la transplantation chaque échec de la greffe Le temps moyen de survie sans fibrose chez les patients atteints d’hépatite C une autre étude était également significativement plus faible chez les personnes infectées par le CMV Notamment, cependant, dans les études Lorsque le traitement préventif de la maladie à CMV a été instauré après détection de la virémie par des tests sensibles de PCR ou d’antigénémie, il n’a pas été possible de mettre en évidence une corrélation entre infection à CMV et progression de l’hépatite C. Le traitement préventif a un impact moindre sur le taux de récidive de l’hépatite C ou sur sa gravité que la virémie persistante. L’infection par le VHH joue également un rôle dans la pathogenèse de l’hépatite C, bien que la virémie HHV n’ait pas affecté le taux global de récurrence de l’hépatite C, elle était associée à une forme plus sévère de récidive Le développement d’une récidive sévère, c’est-à-dire un score de fibrose ⩾, était significativement plus fréquent chez les patients présentant une infection à HHV dans l’étude . La virémie HHV avait tendance à présenter une récidive plus précoce et des scores de fibrose significativement plus élevés que les patients sans virémie HHV Autres variabl Les facteurs pouvant influencer l’issue de la récurrence de l’hépatite C, tels que le génotype du VHC, la consommation d’alcool, l’infection à CMV et l’immunosuppression augmentée, ne différaient pas chez les patients qui présentaient ou non une virémie HHV levitra 20mg. Le traitement préventif de l’infection par le CMV avait des scores Knodell inférieurs et une tendance à des scores de fibrose plus faibles que ceux des patients qui ne recevaient pas de ganciclovir Un effet protecteur du ganciclovir sur la sévérité de la récurrence de l’hépatite C était envisagé Infection à HHV Bien que la base physiopathologique de l’association entre l’infection par le HHV et la sévérité de l’hépatite C, en particulier la progression de la fibrose, reste à déterminer, un certain nombre de vraisemblances biologiques existent. neutralisation de l’infection par le VHC Le HHV inhibe la fonction immunitaire à médiation cellulaire, c’est-à-dire la réponse proliférative entraînée par les mitogènes e des lymphocytes T HHV- est également un puissant inducteur de cytokines, comme le TNF-α, qui joue un rôle dans le développement de la fibrose hépatique. Il a été proposé que le TNF-α entraîne l’activation des cellules de Kupffer dans le foie, dans la cascade de la fibrogenèse hépatique La production de TNF-α peut également conduire à l’induction du facteur de croissance transformant β. Ce dernier est une cytokine fibrogène et un puissant stimulus pour les cellules stellaires hépatiques pour augmenter la production de protéines de la matrice extracellulaire. est l’étape initiale dans la fibrose hépatique Enfin, HHV- infecte et détruit préférentiellement les lymphocytes T CD. Bien que les cellules T CD sécrètent un certain nombre de médiateurs solubles de la fonction immunitaire, les cytokines primaires produites par ces cellules sont IFN-γ et IL-IFN- γ est antifibrogène et régule à la baisse l’activation des cellules stellaires hépatiques Ainsi, une fibrose accrue avec HHV- peut être médiée par son effet sur les lymphocytes T CD.

Interaction de Cmv avec d’autres virus

Des études expérimentales ont montré que le CMV induit l’expression génique et la réplication des polyomavirus des primates Le virus BK peut également avoir un effet modulateur sur CMV Dans les cellules semipermissives doublement infectées, l’expression de la protéine CMV immédiate-précoce est favorisée par une transactivation transcriptionnelle hétérologue. Chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques, il a été démontré que l’infection par le CMV coexistait avec une cystite hémorragique due au virus BK Chez les transplantés rénaux, l’infection par le CMV présentait un risque significativement plus élevé de néphropathie due au virus BK [ Virus respiratoires Des différences saisonnières de prévalence ont été notées pour de nombreuses maladies, y compris les infections virales. Dans les régions tempérées du monde, les infections dues aux virus respiratoires sont plus fréquentes en hiver. Infections dues au virus de la grippe, aux virus syncytiaux respiratoires, et les rhinovirus sont associés à une augmentation de la fréquence hivernale Chez les transplantés rénaux, la transplantation en octobre et en novembre était associée à un risque de CMV plus élevé que la transplantation dans d’autres mois Il reste à déterminer si la forme saisonnière du CMV est déclenchée par des virus respiratoires ou encore par des virus ou facteurs non reconnus et le mécanisme par lequel cela peut se produire. Cependant, il a été démontré que les infections par le virus grippal cytokines, telles que IL- et TNF-α Ces cytokines pro-inflammatoires pourraient potentiellement moduler la réplication du CMV

Interactions De Herpesvirus Et De Hvc Avec Le Vih

La transplantation est de plus en plus considérée comme une option thérapeutique pour les patients infectés par le VIH et en phase terminale. Un certain nombre de virus à ADN – en particulier les herpèsvirus – peuvent moduler la réplication du VIH en transactivant les longues séquences répétées terminales du VIH HHV- réguler l’expression des CD et induire les récepteurs CD et les cellules T CD, les cellules NK, les rendant ainsi sensibles à l’infection par le VIH En effet, HHV- a été proposé pour être un cofacteur dans l’accélération de l’infection VIH Plus récemment, HHV- a également été Les co-infections virales peuvent ne pas toujours avoir un effet délétère Par exemple, la compétition pour la MC par le HHV- et le VIH peut interférer avec la liaison au récepteur et la réplication ultérieure du VIH La co-infection par le VHC et le VIH a été montré conduire à des charges de VHC plus élevées, au cours accéléré de l’infection par le VHC et à la progression vers la cirrhose La base précise de ces observations n’a pas été entièrement discernée. sources hépatiques de réplication du VHC chez les patients co-infectés, comme les monocytes / macrophages du sang périphérique et les lymphocytes , peuvent expliquer une charge virale globale plus élevée chez ces patients. Chez les patients infectés par le VIH subissant une transplantation hépatique, la survie était significativement plus faible chez les patients co-infectés par le VHC que chez ceux sans infection par le VHC . Cependant, le taux de survie des transplantés séropositifs pour le VIH et le VHC était similaire. Infection au VHC mais non infectée par le VIH L’intolérance aux antirétroviraux et aux interactions médicamenteuses indésirables chez les patients co-infectés après l’instauration d’une thérapie antivirale contre le VHC pose un important défi de gestion

Impact De Thérapie Avec Des Agents Antiviraux Sur Des Virus Qui Coïncident

L’efficacité des antiviraux en milieu clinique peut résulter d’un effet salutaire additionnel sur ou plus de virus co-infectants Ceci est particulièrement pertinent dans le cas de l’herpèsvirus Les susceptibilités in vitro aux antiviraux de HHV- sont similaires à celles du CMV; le ganciclovir et le foscarnet sont actifs contre le HHV-, alors que l’acyclovir n’est pas efficace contre la réactivation du HHV chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec une encéphalite due à une infection par le CMV chez les transplantés allogéniques. L’infection par le HHV, les charges de HHV dans le sérum ont diminué à des copies / ml après le début du traitement antiviral, et celles dans le LCR ont diminué à des copies / mL HHV- virémie corrélée à un état mental anormal chez les transplantés hépatiques, et l’utilisation de Cependant, la réponse clinique et virologique des infections à HHV au ganciclovir peut être erratique ou pas toujours prévisible. Chez les transplantés du foie, les taux d’ADN du CMV ont diminué avec des semaines de traitement par le ganciclovir, et les symptômes résolu chez tous les patients atteints de CMV Cependant, HHV- et – ont continué à être détectés par intermittence; en% des cas, ces virus ont d’abord été détectés pendant le traitement par le ganciclovir intraveineux antigenemia CMV et les symptômes ont été résolus chez les receveurs de greffe de foie qui ont reçu ganciclovir, alors que l’effet sur l’infection HHV était moins clair. l’encéphalite s’est développée chez les patients recevant du ganciclovir par voie intraveineuse Il a été démontré que HHV-U, un homologue de la kinase humaine codée par le CMV UL, a une capacité inférieure à phosphoryler le ganciclovir comparativement à l’UL- du CMV. Des données limitées sont disponibles sur l’impact du ganciclovir sur les virus de l’herpès autres que les β-herpesvirus. Bien que l’ADN du virus HHV et du virus varicelle-zona n’ait pas été détecté durant le traitement par ganciclovir ou valganciclovir par voie orale, EBV L’ADN dans le sang était commun lors de la réception de ces médicaments De l’ADN adénoviral a été détecté chez% et% des patients ayant reçu du ganciclovir et du valganciclovir par voie orale, respectivement, en tant que prophylaxie du CMV La pertinence clinique de cette observation reste à déterminer. Des études in vitro ont cependant montré que la protéine régulatrice de l’adénovirus EA S régule à la hausse le promoteur précoce immédiat du CMV .

Résumé

Cette revue souligne le fait que l’intensité de l’immunosuppression des receveurs peut être augmentée et / ou que la pathogénicité des virus peut être renforcée par une infection concomitante avec le virus The. La base de ces virus peut être une interaction virus-virus impliquant des gènes régulateurs et des Interactions virus-hôte résultant de la modulation des fonctions cellulaires hôtes, production de cytokines suppressives ou effets secondaires sur les réponses immunitaires de l’hôte Ces voies ou médiateurs représentent des cibles potentielles pour les interventions immunomodulatrices Approches dirigées vers la modulation de la progression de la maladie par neutralisation des cytokines suppressives immunité, par exemple, par transfert adoptif d’immunothérapie cellulaire, ou administration d’anticorps spécifiques qui peuvent inhiber les cibles des interactions moléculaires impliquées dans la propagation virale recherche de justification comme modalités thérapeutiques adjuvantes pour les infections virales chez les receveurs de greffe

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels NS a été consultant pour ViroPharma et Bayer et a siégé au bureau des conférenciers de Roche