Candiduria: Une étude randomisée en double aveugle du traitement par le fluconazole et le placebo

Nous avons comparé les taux d’éradication fongique chez les patients hospitalisés asymptomatiques consécutifs ou chez les patients minimalement symptomatiques consécutifs traités par le fluconazole ou le placebo. tous les jours pendant quelques jours Dans une analyse en intention de traiter, la candidurie a disparu le jour en% de la prise de fluconazole et de% du placebo receveur P & lt; , avec des taux d’éradication plus élevés chez les patients complétant des jours de traitement P & lt; Le taux de créatinine sérique pré-traitement était inversement proportionnel à l’éradication de la candidurie Le fluconazole a initialement produit des taux élevés d’éradication, mais des cultures ont révélé des taux de candidurie similaires chez les patients traités et non traités. Le fluconazole oral était sûr et efficace à court terme. éradication de la candidurie, en particulier après l’ablation des cathéters Les taux d’éradication à long terme ont été décevants et n’ont pas été associés à un bénéfice clinique

Candidurie, bien que rare chez les personnes en bonne santé, est fréquente chez les patients hospitalisés Dans les établissements de soins tertiaires, autant que% des cultures d’urine positives produisent un pathogène fongique Les infections urinaires nosocomiales candidose ont augmenté de façon spectaculaire au cours des dernières décennies. La majorité écrasante des infections fongiques des voies urinaires est causée par Candida albicans et d’autres espèces de Candida, et ils ont augmenté, ainsi que la pression cumulative des facteurs contributifs tels que l’instrumentation urinaire et l’utilisation prolongée d’antibiotiques à large spectre. Une minorité de patients atteints de candidurie ont des infections systémiques avec atteinte rénale acquise par voie hématogène. La présence de candidurie peut signaler divers états pathologiques, y compris la maladie rénale parenchymateuse invasive, les boules fongiques dans les uretères obstrués, les infections superficielles. infection des voies urinaires inférieures, et la colonisation des En conséquence, un large spectre de la maladie clinique se produit, bien que la majorité des patients présentent une candidurie asymptomatique. Alors que l’infection symptomatique des voies urinaires candidatives nécessite un traitement antifongique, il y a une controverse considérable quant à savoir si et quand traiter la candidurie asymptomatique. Une grande partie de la confusion résulte également d’une pénurie d’informations concernant l’efficacité des agents antimycosiques dans l’éradication de la candidurie. La controverse se poursuit quant à l’efficacité de la thérapie antifongique systémique par opposition à l’irrigation locale des voies urinaires inférieures avec amphotéricine B Dans le passé, la thérapie systémique avec l’amphotéricine B iv était souvent considérée comme trop extrême pour les infections fongiques des voies urinaires inférieures asymptomatiques ou symptomatiques; De plus, la thérapie par azole par voie orale avec le kétoconazole et l’itraconazole était souvent décevante et inefficace . La disponibilité du fluconazole oral, qui a un profil d’effets secondaires favorable et est excrété sous forme inchangée dans les urines, a permis d’offrir un traitement antifongique efficace. patients atteints de candidurie Nous avons mené la première étude prospective, multicentrique, contrôlée contre placebo évaluant l’efficacité du fluconazole dans l’éradication de la candidurie chez des patients présentant une infection des voies urinaires asymptomatique ou faiblement symptomatique.

Méthodes

Population étudiée Il s’agissait d’une évaluation multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo de l’efficacité et de l’innocuité du fluconazole mg / j pour l’éradication à court terme de la candidurie L’étude a été réalisée par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses. Les patients du groupe étaient éligibles si les cultures d’urine consécutives effectuées au moins h étaient positives pour la levure et si le patient n’avait pas reçu de traitement avec des antifongiques systémiques ou locaux dans les jours précédents Candiduria était définie comme la présence dans les deux cultures de ≥ ufc / ml d’urine Les patients cathétérisés n’étaient admissibles que si une culture de suivi était positive après l’enlèvement ou le remplacement du cathéter. Les patients pouvaient soit faire retirer le cathéter et obtenir un deuxième échantillon de culture positif h plus tard, ou Sinon, le cathéter a été changé et un deuxième spécimen de culture positif a été pris quelques minutes plus tard De même, des urines positives étaient nécessaires pour les patients subissant un cathétérisme intermittent. La candidurie symptomatique était définie comme l’absence de symptômes urinaires et une fièvre de ° C. Parfois, des patients afébriles avec des symptômes bénins du bas appareil urinaire étaient également inclus. Les patients admissibles étaient stratifiés. Dans l’analyse de l’efficacité thérapeutique, les patients ont été stratifiés en fonction de la présence ou de l’absence d’un cathéter, d’un cathétérisme récent ou d’un changement de cathéter. Les critères d’inclusion comprenaient un traitement antifongique systémique au sein de la cathétérisation. les jours précédents, anomalies urologiques obstructives connues, neutropénie et antécédents d’intolérance ou d’allergie aux azoles. Ont également été exclus les patients présentant des signes cliniques, radiologiques, histopathologiques, sérologiques ou microbiologiques d’infection fongique sur un site extraurinaire et ceux présentant une température buccale. & gt; ° C ° F Autres critères d’exclusion inclus un niveau de créatinine sérique & gt; mg / dL, maladie hépatique modérée ou sévère, et une espérance de vie prévue de & lt; Les patients ont reçu une dose de charge de quatre gélules de fluconazole ou de gélules de placebo, suivies le lendemain par deux gélules de fluconazole ou un placebo, qu’ils ont ensuite reçu une fois par jour pendant plusieurs jours. Les doses de fluconazole ont été ajustées en fonction de l’insuffisance rénale: pour une clairance de la créatinine de – mL / min, mg par jour; Évaluation de la clairance de la créatinine: – ml / min, mg tous les deux jours Évaluation de la réponse Une fois par semaine pendant un traitement antifongique, les patients ont été cliniquement évalués pour l’efficacité et les signes de toxicité. des évaluations ont été effectuées des semaines après la thérapie pour l’évaluation de la réponse et de la rechute; L’amélioration / réponse satisfaisante a été définie comme la résolution de la positivité de la culture fongique dans les urines, c.-à-d. l’éradication mycologique à la fin du traitement. Le manque d’efficacité a été défini comme la persistance ou la récidive de la mycose. positivité de la culture fongique urinaire ou caractéristiques cliniques progressives compatibles avec une infection urinaire fongique ou une infection fongique systémique à la fin du traitement Tous les décès ont été surveillés et classés comme secondaires ou non liés à une infection fongique. ou rechute Méthodes statistiques Le test exact de Fisher a été utilisé pour comparer les groupes de traitement en fonction du sexe, de la présence de diabète, du cathétérisme, de l’occurrence de Candida albicans et des taux d’éradication mycologique. distribution et âge, res pective Une analyse de régression logistique a été réalisée pour évaluer les effets des facteurs suivants sur l’efficacité microbiologique des patients cathétérisés et non-cathétérisés: diabète, espèces de Candida, espèces mixtes et taux sériques initiaux de créatinine

Résultats

Population étudiée Trois cent seize patients hospitalisés présentant une candidurie ont été évalués dans le cadre d’une analyse en intention de traiter du fluconazole et ont reçu un placebo; Aucune différence n’a été observée dans les caractéristiques démographiques des groupes de traitement en ce qui concerne l’âge, le sexe, la race, les comorbidités sous-jacentes, l’utilisation antérieure d’antibiotiques et la présence ou l’absence de cathéter urinaire au moment du diagnostic de candidurie

Caractéristiques principales des patients souffrant de candidurie ayant reçu du fluconazole ou un placeboTableau Caractéristiques de la patiente présentant une candidurie ayant reçu du fluconazole ou un placebo Parmi les sujets cathétérisés, il y avait plus de femmes dans les deux groupes de traitement, et plus de patients non cathétérisés présentaient un diabète sous-jacent. mellitus Aux fins de la randomisation, le terme «cathétérisé» se référait uniquement aux cathéters in situ au moment de la répétition des cultures, représentant le pourcentage de patients dans les deux groupes de traitement. Il convient de noter que seuls les patients du groupe fluconazole et les patients recevant le placebo n’avaient pas été cathétérisés du tout pendant l’hospitalisation. D’autres patients du groupe fluconazole et des patients du groupe placebo avaient été cathétérisés. libre pendant au moins jours avant que les cultures d’urine ont été réaliséesMicrobiologie Les groupes étaient bien appariés pour les espèces urinaires Candida isolées avant la randomisation et la thérapie:% de patients dans le groupe fluconazole et% de patients dans le groupe placebo ont été infectés avec C albicans Candida glabrata, espèce fréquemment isolée, était présente chez les patients recevant du fluconazole et chez les patients recevant un placebo. Sept pour cent des patients du groupe fluconazole et% des patients du groupe placebo présentaient un & gt; Espèces fongiques identifiées dans les échantillons d’urine ou les deux obtenus au moins h

Tableau View largeTélécharger slideFungal espèces isolées de l’urine à la ligne de base / prétraitementTable View largeTélécharger slideFungal espèces isolées de l’urine au départ / prétraitementRéponse au traitement Dans l’analyse en intention de traiter n =, l’urine était disponible pour la culture le jour pour% des patients recevant fluconazole et Dans cette analyse, les échantillons manquants étaient considérés comme positifs pour la culture. Par cette méthode, les cultures obtenues le jour suivant le début du traitement ont révélé une éradication mycologique chez% des patients recevant du fluconazole et dans% du placebo receveur P & lt; ; Les taux d’éradication étaient considérablement plus élevés chez les patients non cathétérisés dans les deux groupes thérapeutique. Le fluconazole a éradiqué les organismes Candida du% des patients cathétérisés, alors que l’éradication mycologique a été réalisée avec le fluconazole chez les patients non cathétérisés ou cathétérisés par intermittence; P =

le protocole de traitement du jour a montré des résultats similaires à ceux obtenus dans le tableau d’analyse en intention de traiter. Des taux d’éradication plus élevés étaient apparents dans le groupe fluconazole que dans le groupe placebo [%] des patients vs [%] des patients; P & lt; Parmi les patients ayant terminé un cours d’une journée, le fluconazole a réussi à éradiquer la candidurie en% des patients non cathétérisés, mais seulement% des patients cathétérisés. P = Une analyse séparée du sous-groupe a été réalisée pour évaluer la clairance précoce des candidoses. trouvé parmi les patients non cathétérisés, pour% de patients recevant du fluconazole et% de recevant un placebo dont l’urine a finalement disparu le jour, la candidurie avait disparu le jour P = Parmi les patients cathétérisés, pour% de patients recevant du fluconazole et seulement% P = Depuis que tous les patients cathétérisés ont été retirés de leurs cathéters et dans la majorité des cas remplacés par un nouveau cathéter, les patients cathétérisés qui recevaient un placebo ont démontré l’effet du changement de cathéter. se sur l’histoire naturelle de la candidurie chez les patients cathétérisés en% de De même, puisque seuls les patients de chaque groupe d’étude% n’avaient été cathétérisés à aucun moment pendant l’hospitalisation en cours avant l’inscription, la majorité des receveurs placebo non cathétérisés démontrent l’effet de l’ablation du cathéter seul sur le résultat. On a utilisé un modèle de régression et de régression pas à pas pour évaluer la signification pronostique des facteurs comorbides, y compris les espèces fongiques, sur l’efficacité microbiologique au jour suivant l’initiation de la thérapie. La présence de Candida tropicalis dans les cultures d’urine de préthérapie a été associée à un taux d’échec du traitement significativement plus élevé dans les deux groupes P =, mais pas si les patients dont la culture a produit C tropicalis plus un autre fongique sp Les espèces non-albicans Candida, y compris C glabrata, ont été associées à une réponse sous-optimale à la thérapie P & gt; Bien que les infections mixtes aient montré une tendance vers une éradication plus difficile, un nombre insuffisant de réponses définitives excluait une réponse définitive. Pour les patients non cathétérisés, les taux sériques de créatinine étaient inversement corrélés et significativement associés à l’efficacité microbiologique aux jours dans l’analyse de tous les patients. P =, et patients complétant les jours de traitement P = Chez les patients cathétérisés, des taux élevés de créatinine sérique ont été associés à une efficacité microbiologique réduite dans les analyses de tous les sous-groupes de patients, mais l’association n’était pas aussi significative. La plupart des patients étaient déjà sortis de l’hôpital et le suivi était difficile. Les données manquantes étaient également représentées% des patients dans les deux groupes de traitement. -traitement, chez les patients dont l’urine À la fin du traitement,% des patients non cathétérisés ayant reçu le fluconazole avaient rechuté au recul de la semaine, contre% des patients non cathétérisés recevant le placebo P = Parmi les patients cathétérisés,% des patients ayant reçu le fluconazole ont rechuté, contre% des patients placebo P = La prévalence de la candidurie après traitement a été analysée par des méthodes: en comparant uniquement les patients de chaque groupe pour lesquels des données de culture étaient disponibles et en comparant tous les patients, ceux dont les résultats de culture étaient manquants étaient considérés comme positifs Les deux analyses ont montré que le pourcentage de cultures d’urine donnant des champignons n’était pas statistiquement différent entre les groupes traités au fluconazole et ceux traités au placebo quelques jours après l’achèvement du traitement. P & gt; Aucun patient dans l’étude n’a développé de pyélonéphrite ou de fongémie. Effets indésirables Peu d’événements indésirables majeurs ont été enregistrés dans l’un ou l’autre groupe de traitement Les patients classés comme présentant des toxicités étaient également représentés dans les deux groupes de traitement P & gt; Il y avait un total de% de décès enregistrés dans les formulaires de dossier: dans le groupe fluconazole et dans le groupe placebo P = Aucun de ceux-ci étaient liés à une infection fongique ou à un traitement; cependant,% des patients décédés ont été cathétérisés au moment de l’inscription Des taux élevés d’enzymes hépatiques ont été rapportés chez les patients recevant du fluconazole et recevant un placebo et les patients recevant du fluconazole et recevant un placebo ont développé des taux sériques de créatinine.

Discussion

Bien que nous ayons démontré des taux élevés d’éradication à court terme de Candida urinaire avec le fluconazole, les avantages cliniques sont moins apparents chez cette population à prédominance âgée, affaiblie, asymptomatique ou présentant une symptomatologie minimale. De plus, nous avons été incapables de documenter l’éradication continue de la levure dans les voies urinaires semaines après l’arrêt du traitement antifongique Bien que les données étaient incomplètes, les patients qui avaient reçu soit le fluconazole ou le placebo avaient des taux similaires de candidurie semaines après la fin du traitement. était plus fréquente à la visite de suivi de la semaine chez les patients dont les cathéters restaient en place Bien que cette étude n’ait pas été conçue pour déterminer la durée optimale du traitement, les taux d’éradication observés après plusieurs jours de traitement indiquent que la candidurie clair chez au moins un quart des patients non cathétérisés et presque Les résultats obtenus avec le fluconazole dans la présente étude sont similaires à ceux obtenus dans d’autres études publiées qui montrent que la plupart des patients avec des infections compliquées avaient encore ou avaient eu récemment un cathéter. comparé fluconazole par voie orale avec l’irrigation de la vessie amphotéricine B pour éradiquer la candidurie Fan-Havard et al ont observé un% taux d’éradication de la candidurie avec fluconazole dans une petite étude d’hommes âgés cathétérisés; Les résultats étaient similaires avec l’irrigation à l’amphotéricine B De même, Leu et Huang, dans une autre petite étude prospective, ont obtenu une clairance fongique chez% des patients après l’administration de fluconazole pendant plusieurs jours à la posologie de mg / jour. Jacobs et coll. ont étudié un groupe important de patients âgés hospitalisés de façon aiguë mais ont utilisé une dose plus faible de fluconazole mg / j que pendant des jours [ ] Contrairement aux petites études ci-dessus, Jacobs et al ont observé non seulement une clairance fongique plus rapide avec l’irrigation à l’amphotéricine B, mais des taux d’éradication plus élevés avec l’amphotéricine B% qu’avec le fluconazole pendant un jour après l’achèvement du traitement. , cependant, a montré une fréquence d’éradication pratiquement identique Il est à noter que dans l’étude de Jacobs et al le taux de mortalité élevé associé à candi Une observation unique dans la présente étude a été le taux élevé d’échec avec funguria due à C tropicalis, qui dans la plupart des séries est la troisième espèce de Candida la plus fréquente% -% et est souvent trouvé dans cultures mixtes Bien que cet organisme soit habituellement sensible au fluconazole in vitro, des facteurs locaux tels que l’adhérence à la surface du cathéter peuvent contribuer au faible taux de clairance Dans cette étude, aucune différence dans les taux d’éradication avec le fluconazole n’a été observée. d’autres infections candidoses C glabrata est fréquemment signalé pour démontrer une résistance intrinsèque au fluconazole; par conséquent, nos résultats n’ont pas été anticipés, en particulier compte tenu de la fréquence élevée de cette espèce chez les patients candiduriques Les taux élevés d’éradication du C glabrata urinaire peuvent être la conséquence du dosage élevé et du traitement prolongé au fluconazole sélectionné dans cette étude. L’éradication fongique des voies urinaires chez les patients présentant une altération de la fonction rénale est une des causes possibles de l’éradication fongique. Les concentrations réduites de fluconazole dans l’urine sont associées à une filtration glomérulaire réduite. Les doses de fluconazole sont traditionnellement réduites en cas d’insuffisance rénale. séquelles indésirables de taux sériques élevés de fluconazole; cependant, paradoxalement, ces mesures peuvent entraîner des concentrations urinaires sous-thérapeutiques de fluconazole. Cette observation peut être critique dans le choix du dosage de fluconazole pour le traitement des infections urinaires fongiques symptomatiques avec insuffisance rénale, obstruction et boules fongiques dans le système de drainage. La candidurie peut se résorber spontanément, selon que les facteurs de risque peuvent être corrigés Lorsque les cathéters restent in situ, la candidurie non traitée se résorbe chez% des patients Une variété de thérapies, y compris l’amphotéricine L’irrigation B et le fluconazole par voie orale semblent comparables dans la clairance précoce de la candidurie, bien que l’éradication à long terme en présence de cathéters et d’autres facteurs de risque semble improbable quelle que soit la thérapie. candidurie symptomatique est en Les données obtenues à partir de cette étude suggèrent que le fluconazole oral est sûr et efficace

Chercheurs participant au groupe d’étude sur les mycoses participant au NIAID

John H Pottage, du Centre médical MD Rush de Chicago, en Illinois, a également contribué à l’étude. Gilbert J Wise, MD Centre médical Maimonides, Brooklyn, NY; Brian Simmons, MD Methodist Hospital de Memphis, Memphis, TN; Charles Cherubin, MD Centre médical des anciens combattants, Wilkes-Barre, PA; Susan Hadley, MD Centre médical Beth Israel Deaconess Hospital, Boston, MA; Douglas A Holt, MD Hôpital général de Tampa, Tampa, FL; Daniel Hirsch, MD Hôpital MacNeal, Berwyn, IL; Melanie A Fisher, MD Université de Virginie-Occidentale, Morgantown, WV; Harry Gallis, MD Centre médical Duke, Charlotte, Caroline du Nord; Phillip Johnson, MD Université du Texas, Houston, TX; Brad Doebbeling, MD Université de l’Iowa, Iowa City, IA; James Rahal, MD Centre médical Booth, Flushing, NY; Richard Hamill, MD Université du Texas, Houston; John Stern, MD Hôpital Pennsylvania, Philadelphie, PA; Patricia K Sharkey, MD Université du Texas, San Antonio; Richard Mangi, MD Hôpital de St Raphael, New Haven, CT; Robert Rubin, MD Hôpital général du Massachusetts, Boston, MA; Alan Sugar Centre médical de l’Université de Boston, Boston, MA; et Peter Pappas, MD Université de l’Alabama Medical Center, Birmingham, AL