Inhibiteurs de la lipase endothéliale pour le traitement de l’athérosclérose et des troubles cardiovasculaires

Titre: Dérivés indiques tricycliques Inhibiteurs utiles de la lipase endothélialeNuméro de demande de brevet: WO 2013/123277 A1Publication date: 22 août 2013Priority Application: US 61 / 599,066Priority date: 15 février 2012Inventeurs: Greco, M .; Ye, H.Assigné Société: Janssen Pharmaceutica NV; Tumhoutseweg 30, B-2340 Beerse, BelgiqueDisease: Athérosclérose et troubles cardiovasculairesCible Cible: Lipase Endothéliale (EL) Résumé: L’invention présente des dérivés tricycliques indoliques, représentés généralement par la formule (I), qui possèdent une activité en tant que lipase endothéliale ( Les études ont prouvé une relation inverse entre les niveaux plasmatiques de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C) et le risque d’athérosclérose (une condition dans laquelle une paroi artérielle s’épaissit parce que de l’accumulation de matières grasses telles que le cholestérol et les triglycérides) et la maladie coronarienne (CHD). La lipase endothéliale (EL) est une sérine-phospholipase qui est synthétisée dans les cellules endothéliales. C’est un membre récemment découvert de la famille des triglycérides lipases qui a d’abord été caractérisé et cloné en 1999. Des études antérieures ont indiqué que la lipase endothéliale catalyse l’hydrolyse des phospholipides HDL et provoque l’abaissement des niveaux de HDL. Des études chez la souris ont établi le rôle de l’EL dans la régulation du cholestérol HDL. Les souris knockout EL ont montré une élévation des taux de cholestérol HDL par rapport aux souris de type sauvage. La surexpression du gène de la lipase endothéliale humaine dans les foies des souris réduit nettement les concentrations plasmatiques du cholestérol HDL et de sa protéine principale, l’apolipoprotéine A-1 (apoA-1). D’autres études récentes suggèrent que l’EL pourrait avoir un effet pro-inflammatoire et pourrait être impliqué dans l’athérogenèse. Ces résultats suggèrent que l’inhibition de la lipase endothéliale est une cible clinique attrayante pour le traitement des troubles cardiovasculaires. Les inhibiteurs de EL tels que les composés décrits dans cette demande de brevet peuvent potentiellement être bénéfiques dans l’élévation des taux plasmatiques de HDL-C et par conséquent dans le traitement de l’athérosclérose et des maladies cardiovasculaires.Les classes de composés importantes: Définitions: A représente un cycle saturé de 5 à 7 chaînons Structure Structures KeyKey: Les inventeurs ont décrit et listé 28 structures comme exemples des composés de formule (I) comprenant les quatre structures représentatives ci-dessous: Essai biologique: Dosage de la lipase endothéliale (humain / souris) Données biologiques: Les inventeurs ont rapporté les valeurs IC50 # x003bc; M) pour les 28 exemples. Les valeurs CI50 les plus basses ont été obtenues à partir des composés 5, 8 et 25 et les plus élevées à partir du composé 28 comme indiqué dans le tableau suivant: Synthèse: Les composés de formule (I) ont été généralement préparés par réaction des intermédiaires V avec les oxiranes VI dans l’hexafluoro-2-propanol suivi de la déshydratation avec du SO2Cl ou du POCl3 comme illustré dans le schéma suivant: Revendications: Revendications 1 – 9: Composition de la matière, variations de formule (I) Revendications 10 & 12: Composition de la matière, 27 Exemples spécifiques des composés de formule (I) Revendications 13 – 15: Composition pharmaceutique: revendications 15 – 17: Utilisation de composés dans les traitements de l’athérosclérose, de la dyslipidémie, du HDL faible ou du LDL élevé. de Goma E. M .; Rader D. J.Nat. Rev Cardiol. 2011, 8 (5), 266 et # x02013; 277. [PubMed] 2. Badellino K. O .; Rader D. J.Curr. Opin. Cardiol. 2004, 19 (4), 392 et # x02013; 395. [PubMed] 3. Jin W .; Millar J. S .; Broedl U .; Glick J. M .; Rader D. J.J. Clin. Investir. 2003, 111 (3), 357 et # x02013; 362. [PubMed] Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.