Une étude rétrospective comparative des schémas thérapeutiques oraux et intramusculaires de la céphalosporine pour la gonorrhée pharyngée

Contexte Les recommandations des Centres de contrôle et de prévention des maladies pour le traitement de la gonorrhée pharyngée recommandent une bithérapie avec la ceftriaxone intramusculaire et l’azithromycine ou la doxycycline. Peu de données cliniques soutiennent cette recommandation. Méthodes Nous avons effectué une analyse rétrospective des patients atteints de gonorrhée pharyngée pendant une grossesse transmise sexuellement. a comparé la proportion de tests positifs répétés pour la gonorrhée pharyngée – jours après le traitement chez les personnes recevant différents schémas médicamenteux Les associations de schémas thérapeutiques ont été évaluées en utilisant les risques relatifs grâce à des modèles de régression de Poisson avec lien logique et erreurs types robustes. des cas de gonorrhée pharyngée ont été diagnostiqués au cours de la période d’étude,% desquels n = ont été retestés Chez les patients retestés, le risque de répétition du test positif était le plus faible chez les personnes recevant une céphalosporine orale et l’azithromycine oup, et le plus élevé parmi ceux recevant une céphalosporine orale seul%; risque relatif [RR],; % intervalle de confiance [IC], – ou en association avec doxycycline%; RR,; % IC, – Le risque de positivité du test répété ne différait pas significativement entre les personnes traitées par une céphalosporine orale et l’azithromycine et celles traitées par ceftriaxone seul%; RR,; % CI, – ou la ceftriaxone associée à l’azithromycine ou à la doxycycline%; RR,; % CI, -Conclusions Dans cette étude rétrospective, la bithérapie avec une céphalosporine de troisième génération par voie orale et l’azithromycine était comparable aux régimes à base de ceftriaxone dans le traitement de la gonorrhée pharyngée. Le traitement oral combiné à la doxycycline était associé à un risque élevé d’infection persistante ou récurrente

gonorrhée, gonorrhée pharyngée, résistance aux antimicrobiens, traitement, maladies sexuellement transmissibles. Les directives de traitement des CDC pour la gonorrhée pharyngée recommandent une seule dose de ceftriaxone par voie intramusculaire en association avec une dose unique de g d’azithromycine ou de doxycycline par voie orale deux fois. Cependant, à notre connaissance, seule une étude clinique a évalué l’intérêt d’ajouter un second agent à la ceftriaxone dans le traitement de la gonorrhée pharyngée En l’absence de données solides, la décision du CDC de recommander que les infections pharyngiennes soient traités avec des médicaments reposait en grande partie sur la difficulté bien établie d’éradiquer Neisseria gonorrhoeae de l’oropharynx et sur d’autres infections dans lesquelles les agents actifs de différentes classes antimicrobiennes sont cliniquement supérieurs à l’agent et réduiraient le risque de sélection pour la résistance aux médicaments Les infections gonococciques du pharynx sont com Chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes HSH et au moins certaines populations de femmes De plus, l’oropharynx est considéré comme un réservoir anatomique d’infection facilitant l’acquisition par le gonocoque de gènes conférant une résistance aux antimicrobiens transmission persistante des gonococcies dans la population Les N gonorrhoeae résistantes aux antimicrobiens, en particulier la proportion croissante d’isolats moins sensibles aux céphalosporines de troisième génération, constituent désormais un problème majeur de santé publique mondiale De meilleures données sur le traitement de la gonorrhée, y compris le traitement En utilisant les données collectées sur plusieurs années, nous avons évalué l’efficacité de différents schémas thérapeutiques dans le traitement de la gonorrhée pharyngée. En particulier, nous avons testé l’hypothèse selon laquelle la bithérapie avec une céphalosporine orale et l’azithromycine est comparable au traitement par ceftriaxone et supérieure au traitement par une céphalosporine orale seule ou en combinaison tion avec la doxycycline, une idée soutenue par une étude observationnelle antérieure

Méthodes

Population étudiée et collecte de données

La population étudiée comprenait tous les patients qui ont été testés positifs pour la gonorrhée pharyngée à l’hôpital public de Seattle & amp; Toutes les données ont été recueillies dans le cadre des soins médicaux de routine et enregistrées dans la base de données électronique de la clinique. L’étude a été initialement approuvée par le Conseil d’examen institutionnel de l’Université de Washington et, lors de l’examen subséquent de la CISR par l’IRB. renouvellement, a été déterminé à ne pas constituer la recherche sur les sujets humains et, par conséquent, n’a pas besoin d’approbation permanente de la CISR

Procédures cliniques et de laboratoire

Les cliniciens ont utilisé des formulaires normalisés pour enregistrer les antécédents sexuels et les résultats des examens sur toutes les personnes vus en clinique. Le dépistage des MTS spécifiques au site anatomique a été effectué en fonction des antécédents sexuels autodéclarés. Le protocole recommandé par la clinique était de tester tous les HSH pour la gonorrhée pharyngée. Ils ont signalé avoir pratiqué la fellation au cours de la dernière année. Les protocoles de dépistage des hommes et des femmes hétérosexuels n’étaient pas bien définis et les pratiques de test étaient largement basées sur la discrétion des cliniciens. n’a pas recommandé de retourner pour les tests de guérison pharyngés Nous avons utilisé la culture pour dépister la gonorrhée pharyngée entre octobre et octobre; par la suite, nous avons utilisé un test d’amplification d’acide nucléique NAAT, Aptima Combo Gen-Probe Diagnostics, San Diego, Californie. Des cliniciens ont étalé des spécimens prélevés pour la culture de N gonorrhoeae directement sur la gélose Thayer-Martin et ont placé des plaques d’agar inoculées dans un pot de bougie. chaque visite du patient Les plaques de culture ont été transportées quotidiennement au laboratoire PHSKC. Neisseria gonorrhoeae a été identifié par des tests de coloration de Gram et des tests biochimiques standards; Des échantillons positifs pour la culture ont ensuite été envoyés au Laboratoire de référence de Neisseria pour conservation à – ° La politique de CClinic recommandait une dose unique de céfixime orale en tant qu’agent de première intention pour le traitement de la gonorrhée génitale ou rectale non compliquée entre, et entre Comme la céfixime n’était pas disponible aux États-Unis, la clinique a utilisé une dose unique de cefpodoxime par voie orale comme traitement standard pour la gonorrhée anogénitale non compliquée. Une dose intramusculaire de ceftriaxone mg a été adoptée comme traitement standard pour toutes les infections gonococciques. Pendant toute la durée de l’étude, la politique de la clinique consistait à traiter la gonorrhée pharyngée diagnostiquée avec de la ceftriaxone, en mg par voie intramusculaire jusqu’à la dose intramusculaire et en mg par voie intramusculaire. Cependant, les patients qui étaient traités Au moment de leur premier test, les patients recevant une céphalosporine orale ne recevaient pas régulièrement de traitement à la ceftriaxone pour retourner à la clinique.

Définition des variables

Nous avons défini les HSH comme des hommes ayant déclaré avoir eu des relations sexuelles avec un autre homme les mois précédents. Lorsque les données sur le sexe des partenaires manquaient et que les patients venaient à la clinique, nous utilisions les informations des visites cliniques précédentes pour définir l’orientation sexuelle. La culture ou le TAAN ont été répétés plusieurs jours après un traitement connu avec un agent actif contre N gonorrhoeae, quel que soit l’objectif du test. Nous avons défini tout test positif NAAT ou culture au pharynx entre les jours et après le traitement comme un test positif répété Les patients étaient considérés comme ayant reçu une bithérapie s’ils recevaient des médicaments ayant une activité contre les N gonorrhoeae de différentes classes pharmacologiques en une semaine. Cela incluait les cas où les patients recevaient un deuxième médicament actif dans la semaine suivant leur traitement initial; nous avons défini la date du traitement dans ces cas comme la date à laquelle le patient a reçu le premier médicament. Les régimes de bithérapie comprenaient des céphalosporines de troisième génération par voie orale ou injectable, céfixime, cefpodoxime ou ceftriaxone, et l’azithromycine ou la doxycycline comme deuxième agent.

Analyses statistiques

Nous avons calculé le pourcentage de tests positifs répétés divisé par le nombre de tests répétés positifs, stratifiés par schéma thérapeutique et temps à partir de la date du traitement. Comme nos variables d’intérêt étaient communes, nous avons utilisé des modèles de régression de Poisson avec lien logique et robuste. erreurs standard pour estimer les risques relatifs d’association Pour notre principal résultat d’étude, l’association de positivité répétée et régime de traitement, nous avons créé un modèle multivarié pour contrôler les facteurs de confusion suivants: année de diagnostic, orientation sexuelle, nombre de partenaires sexuels les mois avant le diagnostic, l’âge et le temps entre le traitement et le test répété Toutes les analyses ont été réalisées à l’aide du logiciel Stata, version ou plus haut StataCorp, College Station, Texas Un α de a été considéré significatif

RÉSULTATS

Population étudiée

La clinique a diagnostiqué un total de cas de gonorrhée pharyngée au cours de la période d’étude; Les dossiers médicaux ont documenté que% des cas étaient traités dans les jours suivant le diagnostic, et que le% recevait un traitement le même jour que le diagnostic. L’âge moyen des patients chez qui la gonorrhée pharyngée avait été diagnostiquée était l’âge moyen. La majorité des cas sont survenus chez des patients blancs Tableau La plupart des infections gonococciques du pharynx étaient asymptomatiques &%; et% des patients présentant des infections pharyngées ont été diagnostiqués avec des infections urogénitales concomitantes Plus de% des cas / ont été diagnostiqués en culture, seuls les cas% étant diagnostiqués P & lt; Plus de la moitié de tous les cas ont été diagnostiqués après

Tableau Caractéristiques de la population étudiée Cas caractéristiques de la gonorrhée pharyngée, nbre% de cas avec un test répété ≥ et ≤ d après traitement, non% Cas de répétition du test Positivité, non% Total des cas Sexe masculin HRSH Âge, moyenne SD Racea Noir Blanc Asiatique … Hispanique Amérindien Inconnu Symptômes au moment du diagnostic Infection génitale concomitante avec gonorrhée Nombre de partenaires sexuels dans le passé, moyenne SD Période de temps – – – – – -pt Méthode de testb Culture TAAT Traitement Ceftriaxone seul Cefixime seul Cefpodoxime seul Azithromycine seule Ceftriaxone azithromycine Ceftriaxone doxycycline … Cefixime azithro Mycine céfixime doxycycline Cefpodoxime azithromycine Cefpodoxime doxycycline Fluoroquinolone Doxycycline seule … Cas caractéristiques de la gonorrhée pharyngée, No% Cas avec un nouveau test ≥ et ≤ d Après traitement, Non% Cas de répétition du test Positivité, Non% Total cas Sexe masculin HSH Âge, moyenne SD Racea Noir Blanc Asiatique … Hispanique Amérindien Inconnu Symptômes au diagnostic Infection simultanée de l’appareil génital avec la gonorrhée Nombre de partenaires sexuels dans le passé, moyenne SD Période de temps – – – – – -Sept Méthode de testb Culture NAAT Traitement Ceftriaxone seul Cefixime seul Cefpodoxime al une Azithromycine seule Ceftriaxone azithromycine Ceftriaxone doxycycline … Cefixime azithromycine Cefixime doxycycline Cefpodoxime azithromycine Cefpodoxime doxycycline Fluoroquinolone Doxycycline seule … Abréviations: HSH, hommes qui ont des rapports sexuels avec les hommes; TAAN, test d’amplification d’acide nucléique; SD, déviation standarda Les chiffres ne totalisent pas en% en raison des données manquantes. Des tests simultanés par NAAT et culture à des fins de surveillance antimicrobienne étaient possibles. View Large Un total de% des cas a subi une culture de test gonococcique pharyngée répétée dans les jours suivant la date initiale du traitement. le temps médian entre le traitement et la répétition était de jours SD, jours; intervalle interquartile, – jours La proportion de personnes qui ont eu un nouveau test n’a pas varié de façon significative selon le régime de traitement, l’âge ou l’année du diagnostic, bien que plus de la moitié des tests répétés ont eu lieu. risque relatif [RR],; % intervalle de confiance [IC], – et hommes hétérosexuels RR,; % IC, – Diagnostic simultané avec la gonorrhée urogénitale a été associée à une diminution de la probabilité d’avoir répéter les tests pharyngés RR; % CI, –

Association de différents schémas thérapeutiques avec une infection pharyngée répétée

La proportion de personnes ayant un test positif répété était la plus faible chez les personnes recevant une céphalosporine orale et l’azithromycine% ou la ceftriaxone seul%, et la plus élevée chez les personnes traitées avec des céphalosporines buccales seules% ou des céphalosporines buccales avec doxycycline% Tableau l’essai, l’année du diagnostic, l’orientation sexuelle, le nombre de partenaires sexuels dans les mois précédant le diagnostic et l’âge, le traitement par céphalosporines orales seul ou en association avec la doxycycline était significativement associé à un test positif répété comparé au traitement par céphalosporine orale. Azithromycine Il n’y avait pas de différence significative dans le risque de suivi positif entre les personnes traitées par céphalosporine orale et azithromycine et celles traitées par un régime à base de ceftriaxone ou l’azithromycine seule, bien que seuls les patients retestés aient reçu uniquement de l’azithromycine. plus élevé chez les personnes traitées avec cefpodoxime monother apy que la céfixime en monothérapie% vs%; RR,; % IC, – et chez les personnes traitées par cefpodoxime et azithromycine par rapport au céfixime et à l’azithromycine% vs%; RR,; % IC, -, bien qu’aucune de ces différences ne soit statistiquement significative

Tableau Répéter l’essai Positivité par régime de traitement et calendrier de répétition Test de traitement – d – d – d Total, – d Risque relatif% CI ajusté Risque relatif% CI P Valeur Traitement combiné avec la ceftriaxone / / / / – – Ceftriaxone azithromycine / / / / Ceftriaxone doxycycline / … / / Traitement combiné avec les céphalosporines orales azithromycine / / / / Groupe de référenceb Groupe de référence … Céfixime azithromycine / / / / Cefpodoxime azithromycine / / / / Traitement combiné avec les céphalosporines buccales doxycycline / / / / – – Céfixime doxycycline / / / / Cefpodoxime doxycycline / / / / Cephalosporine monothérapie orale / / / / – – Cefixime / / / / Cefpodoxime / / / / Ceftriaxone en monothérapie / / / / – – Azithromycine ou g monothérapie / / / / Fluoro quinolone ± azithromycine / / / / Doxycycline en monothérapie … / / / Total des tests répétés n = Traitement Régime – d – d – d Total, – d Risque relatif% CI ajusté Risque relatif% CI P Valeur Traitement combiné avec la ceftriaxone / / / / – – Ceftriaxone azithromycine / / / / Ceftriaxone doxycycline / … / / Combinaison thérapeutique avec les céphalosporines orales azithromycine / / / / Groupe de référenceb Groupe de référence … Céfixime azithromycine / / / / Cefpodoxime azithromycine / / / / Combinaison thérapeutique avec les céphalosporines buccales doxycycline / / / / – – Cefixime doxycycline / / / / Cefpodoxime doxycycline / / / / Cephalosporine orale monothérapie / / / / – – Cefixime / / / / Cefpodoxime / / / / Ceftriaxone en monothérapie / / / / – – A zithromycine ou g en monothérapie / / / / Fluoroquinolone ± azithromycine / / / / Doxycycline en monothérapie … / / / Total des tests répétés n = Les données sont présentées en% Non Abréviation: IC, intervalle de confiance Ajusté pour le temps entre traitement et répétition, année civile, Nombre de partenaires sexuels dans les mois précédant le diagnostic, l’orientation sexuelle et l’âgeb Personnes recevant une céphalosporine buccale plus azithromycineView LargeLes schémas de tests positifs répétés observés dans notre analyse primaire ont également été observés lorsque nous avons restreint l’analyse aux personnes qui ont réévalué entre et traitement Dans ce sous-groupe, seulement% des patients de référence traités avec une céphalosporine orale et de l’azithromycine ont eu un test positif répété, comparé à%; RR,; % IC, – traité par une céphalosporine orale et la doxycycline, et de%; RR,; % CI, – traité avec une céphalosporine orale seule Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre l’association médicamenteuse avec une céphalosporine orale et l’azithromycine et l’une ou l’autre des doses uniques de ceftriaxone% [/]; RR,; % CI, -, ou bithérapie ceftriaxone% [/] tests répétés positifs; RR,; % CI, –

DISCUSSION

Cependant, certaines autorités ont suggéré que des taux plasmatiques élevés de céphalosporines sont nécessaires en raison du taux élevé de liaison aux protéines . Il existe très peu de données sur l’efficacité de l’azithromycine g pour les infections pharyngées , mais la dose -g semble être En outre, au moins une étude in vitro a montré que le céfixime et l’azithromycine étaient synergiques contre les N gonorrhoeae, en particulier chez les isolats avec des CMI de céfixime élevées μg / mL , bien que les données sur ce point soient contradictoires Doxycycline Pour améliorer les résultats du traitement de la gonorrhée pharyngée dans notre étude De petites études menées dans les s ont rapporté que les tétracyclines étaient efficaces dans le traitement de la gonorrhée pharyngée Cependant,% des isolats gonococciques aux États-Unis sont maintenant résistants aux tétracyclines. À la lumière de nos constatations et du profil actuel de sensibilité aux antimicrobiens des isolats de N gonorrhoeae en provenance des États-Unis, nous croyons que l’azithromycine, et non doxycycline, devrait être utilisé en conjonction avec une céphalosporine pour traiter les infections causées par N gonorrhoeae, et nous avons incorporé cela dans notre clinique et les lignes directrices locales de traitement des MSTNos résultats, qui sont basés sur des données d’observation, pas un essai randomisé, sont soumis à nombre de limitations Premièrement, seulement% des personnes ayant reçu un diagnostic de gonorrhée pharyngée dans notre clinique ont subi des tests répétés quelques mois après le diagnostic, et il est possible que l’association observée entre le traitement et les tests positifs répétés reflète un biais ou une confusion. clinique étaient asymptomatiques, et nous n’avons pas observé d’association entre le régime de traitement et la probabilité de revenir pour des tests répétés, suggérant que la réception d’un régime particulier n’a pas clairement incité des niveaux plus élevés de tests de suivi. avec le test de répétition, la positivité persistait même après contrôle de la valeur de référence Malgré tout, nous ne pouvons pas exclure la possibilité d’une confusion résiduelle comme explication de nos résultats. Deuxièmement, en raison de la taille limitée de notre échantillon, nous avons choisi de regrouper les personnes recevant un traitement. céfixime et cefpodoxime ensemble dans notre analyse principale comparant différents schémas thérapeutiques Cefixime est plus actif contre N gonorrhoeae que le cefpodoxime et, parce que nous avons combiné les résultats des médicaments, notre analyse peut surestimer les échecs thérapeutiques associés au traitement par céfixime Troisièmement, certaines des infections constatées étaient probables réinfections, pas échecs thérapeutiques Bien que nous n’ayons pas de données sur le comportement sexuel des patients après le traitement et avant les tests répétés, et certains tests positifs répétés sont certainement dus aux réinfections, nous ne pensons pas que la prise de traitements spécifiques influencerait directement les risques comportements après traitement et Nous expliquons nos constatations. Les réinfections ont probablement gonflé nos estimations des échecs thérapeutiques en général, et devraient donc biaiser nos résultats par rapport à la constatation de l’efficacité différentielle du traitement. Notons que nos résultats n’ont pas changé lorsque nous avons limité notre analyse à – jours. des données sur la sensibilité aux antimicrobiens des isolats de N gonorrhoeae associés à des échecs thérapeutiques chez nos patients, et nous ne pouvons pas dire l’efficacité d’un traitement antimicrobien actuellement utilisé pour traiter les gonocoques avec des CMI plus élevés que ceux observés à Seattle pendant la période d’étude. que la bithérapie orale unique avec le céfixime et l’azithromycine est un traitement efficace de la gonorrhée pharyngée causée par N gonorrhoeae avec des profils de susceptibilité aux antimicrobiens couramment observés aux États-Unis à ce jour Bien que les gonocoques plus résistants demeurent rares aux États-Unis , N gonorrhoeae avec une susceptibilité réduite Nous sommes entièrement d’accord avec la recommandation actuelle des CDC selon laquelle les cliniciens utilisent la ceftriaxone et l’azithromycine comme traitement de première intention pour le traitement de toutes les infections gonococciques, y compris la gonorrhée pharyngée, qui est fréquente chez les patients traités par céphalosporines. et souvent non diagnostiqué chez les personnes ayant des infections urogénitales ou rectales Cependant, dans certains cas, comme dans le cas d’un traitement accéléré, les cliniciens continueront à avoir besoin d’un traitement oral complet. il devrait rassurer les praticiens que, au moins aux États-Unis, le traitement par le céfixime et l’azithromycine demeure un traitement alternatif raisonnable, même pour la gonorrhée pharyngée. La doxycycline ne semble pas améliorer l’efficacité du céfixime dans le traitement de la gonorrhée pharyngée. croient que la bithérapie avec le céfixime et la doxycycline ne devrait pas être utilisée systématiquement pour traiter blennorragie

Remarques

Remerciements Nous sommes reconnaissants envers les nombreux cliniciens et spécialistes de l’intervention en matière de maladies qui ont prodigué d’excellents soins aux patients de la Clinique STD du PHSKC au fil des ans. Soutien financier Ce travail a été soutenu par Public Health-Seattle & amp; King County; la Bourse de formation des Maladies Sexuellement Transmissibles des Instituts Nationaux de Santé, numéro T – à L A B; et les Instituts nationaux de santé mentale KMH à JCD Le laboratoire de référence Neisseria de l’Université de Washington est un laboratoire régional du GISP soutenu en partie par les Centres de prévention et de contrôle des maladies PS-Conflits d’intérêts potentiels MRG a reçu des dons en nature -Probe et Pfizer, et est actuellement un chercheur sur une étude de Solithromycin financé par Cempra Pharmaceuticals Tous les autres auteurs rapportent aucun conflit potentielTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des Conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu de la manuscrit ont été divulgués