Analyse systématique du modèle de fibres creuses des expériences sur la tuberculose

Contexte Le modèle in vitro du système de fibres creuses de la tuberculose HFS-TB, en tandem avec les expériences de Monte Carlo, a été introduit il y a plus de dix ans. Depuis, il a été utilisé pour réaliser un grand nombre d’études pharmacocinétiques / pharmacodynamiques sur la PK / PD. Aucune méthode d’analyse systématique Nous avons effectué une recherche documentaire pour identifier toutes les expériences HFS-TB publiées entre janvier et décembre Il n’y avait pas d’exclusion des articles par langue La minimisation du biais était en fonction des éléments PRISMA pour les examens systématiques et les méta-analyses. Des études systématiques ont été publiées. Résultats Des études sur la multithérapie HFS ont été publiées, dont des études de monothérapie et des études en monothérapie. Des expériences de Monte Carlo indépendantes ont utilisé des résultats quantitatifs de la TB-HFS. Toutes les expériences ont rapporté les pharmacocinétiques. chez l’homme, les études sur la TB-HFS incluaient des phases log-phasées Les études ont identifié des expositions aux antibiotiques associées à la destruction optimale de Mycobacterium tuberculosis et à la suppression de la pharmacorésistance acquise et des prévisions éclairées sur les doses cliniques optimales. Résultats attendus des doses et des schémas thérapeutiques standard chez les patients, et les taux attendus d’ADR, ainsi qu’une proposition de nouveaux seuils de sensibilité. Conclusions Le modèle HFS-TB permet d’effectuer des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, d’identifier des bactéries et de stériliser En raison de la possibilité d’effectuer des échantillonnages répétitifs à partir de la même unité au fil du temps, la TB-HFS améliore considérablement la puissance statistique et facilite l’exécution d’analyses de temps à événement et d’événements répétés. analyses, ainsi que la pharmacologie du système dynamique mathématique des modèles

tuberculose, PK / PD, système à fibres creuses, outil de développement de médicaments quantitatifs, expériences de Monte Carlo On estime à un million de nouveaux cas de tuberculose par an dans le monde entier Bien que l’antibiothérapie soit disponible, le traitement dure des mois pour les cas les plus simples. Ainsi, il existe un besoin urgent de nouveaux schémas thérapeutiques qui optimiseront l’activité antibiotique des agents actuellement disponibles, guériront les patients en quelques semaines plutôt qu’en quelques mois, et réduiront le nombre de patients atteints de tuberculose multirésistante. Depuis le temps de Robert Koch et Paul Ehrlich, les modèles animaux ont été les DDT non cliniques préférés pour la tuberculose. Le système de fibres creuses in vitro modèle de tuberculose HFS-TB a été introduit comme un DDT pour la tuberculose à la Conférence Interscience des agents antimicrobiens et chimiothérapie ICAAC à Chicago en septembre abstract A-, suivie d’une publication dans Les détails opérationnels de la TB-HFS ont été décrits en détail ailleurs En bref, la TB-HFS a été conçue pour donner une compréhension quantitative de la relation entre les concentrations dynamiques de médicaments, ainsi que les populations dynamiques de Mycobacterium tuberculosis pharmacosensible et pharmacorésistante au cours du temps Les profils de concentration médicamenteuse-temps sont conçus pour imiter ceux chez l’homme, tandis que les cultivés sont conçus pour imiter certaines conditions de stress rencontrées in vivo ainsi que des conditions normales de culture in vitro pour identifier les différences d’effet antibiotique qui peuvent se traduire par des sous-populations bactériennes spécifiques. Ainsi, la TB-HFS consiste en un compartiment pharmacodynamique et un compartiment pharmacocinétique constitué d’un compartiment central qui permet à la drogue de s’équilibrer ibrate avec le contenu du compartiment périphérique par diffusion à travers des membranes semi-perméables appelées fibres creuses Le compartiment «pharmacodynamique» périphérique abrite également M tuberculosis, qui peut être maintenu pendant plusieurs mois Au cours de la dernière décennie, plus d’expériences pharmacocinétiques / pharmacodynamiques antituberculeuses Des études ont été réalisées avec le modèle HFS-TB sur la base d’une analyse approfondie du paysage réalisée dans le passé A partir de la première étude HFS-TB, les expériences Ulam et Monte Carlo de Metropolis ont été Sur la base de ces expériences de laboratoire et de simulation, le cheminement critique des schémas thérapeutiques antituberculeux a initié une voie réglementaire pour la qualification de la TB-HFS, y compris pour le dépistage exploratoire volontaire. la soumission des données à la Food and Drug Administration et une demande d’avis de qualification à t L’Agence européenne des médicaments Dans le cadre de la soumission des données, nous avons réalisé une analyse systématique de toutes les expériences de TB-HFS réalisées jusqu’à la fin de ce manuscrit. Ce manuscrit présente un examen formel de cette analyse systématique.

Méthodes

Objectif

L’objectif de la présente étude était d’effectuer une analyse systématique de toutes les expériences de laboratoire HFS-TB et des simulations de Monte Carlo basées sur les résultats du modèle HFS-TB, afin d’évaluer la capacité prédictive de la TB-HFS. du modèle, et ses avantages

Stratégie de recherche documentaire et études choisies

Nous avons effectué une recherche documentaire pour identifier toutes les expériences HFS-TB publiées ou présentées lors de réunions scientifiques internationales. Deux auteurs TG, JGP ont recherché PubMed, Embase, ISI Web of Science, et les Bibliothèques Cochrane pour des études publiées en janvier, l’année les premières expériences HFS-TB ont été effectuées, par Décembre The Medical Subject Heading termes et la stratégie utilisée comprennent fibres creuses OU fibres creuses et soit la tuberculose OU mycobactérie OU mycobactéries Bibliographies d’articles originaux, des examens clés des études tuberculose PK / PD, et les déclarations de consensus étaient Une recherche manuelle des résumés des réunions a ensuite été effectuée pour l’ICAAC, la conférence annuelle de la Société américaine des maladies infectieuses, les Conférences de recherche Gordon sur le développement des médicaments antituberculeux et les premier à cinquième ateliers internationaux sur la pharmacologie clinique des médicaments antituberculeux. En outre, l’équipe a cherché dans d’autres publications ources via Inside Conferences, ClinicalTrialsgov et Open Grey System pour des informations sur la littérature grise en Europe; http: // wwwopengreyeu Lorsque des résumés de conférence ont été trouvés, mais une étude complète a été publiée plus tard dans une revue scientifique, l’étude complète a été prise comme référence principale et donc la date de publication finale peut être après Décembre HFS-TB ou Monte Carlo dans lequel la production quantitative de la TB-HFS a été utilisée répond aux critères d’inclusion Deux auteurs TG, JGP ont indépendamment extrait les données dans le format de table préspécifié Un consensus a été atteint pour l’inclusion de l’étude après la discussion de chaque étude. la minimisation était en fonction des éléments de rapport préférés pour les revues systématiques et les méta-analyses. Les étapes PRISMA pour le reporting des revues systématiques ont été suivies

Synthèse des données et analyse

Les résultats de la recherche initiale ont été présentés au groupe complet de chercheurs qui les ont examinés et ont recherché d’autres publications où ils pourraient être trouvés. Une synthèse systématique des données extraites a ensuite été effectuée en mettant l’accent sur les hypothèses examinées, le nombre de et la production quantitative de chaque expérience, et les conclusions tirées des expériences par les auteurs

RÉSULTATS

La recherche bibliographique a identifié des études sur la TB-HFS, y compris des simulations de Monte Carlo basées sur la production de TB-HFS [, -] La liste complète des études, caractéristiques et médicaments étudiés est présentée dans le tableau. Les expériences au cours des premières années ont duré environ quelques jours de traitement, initialement avec des cultures de croissance en phase logarithmique. Les expériences ont rapidement été étendues à au moins des jours de thérapie et des jours pour un effet stérilisant oestrogène. La durée de la thérapie était de plusieurs mois avec la moxifloxacine Plusieurs études ont été utilisées, y compris des études sur les effets-doses, des études de fractionnement des doses, des études de séquençage des antibiotiques et des études de séquençage des antibiotiques. York

Drusano et al Rifampine plus moxifloxacine Non persistant hémorragique / hypoxie et croissance en phase logarithmique RIF plus moxifloxacine synergique dans la suppression de la résistance mais antagoniste dans la destruction microbienne Srivastava et al Ethambutol / isoniazide seul et en association séquentielle Croissance en phase logarithmique Ethambutol en monothérapie et en association avec INH examiné; Pharmacocinétique multiphase éthambutol / INH imitée; Démontré la séquence et le rôle des pompes d’efflux sur la tolérance aux médicaments et dans l’émergence de la pharmacorésistance multiple; croissance de l’éthambutol liée à l’ASC / CMI Srivastava et al Rifampine plus isoniazide plus pyrazinamide Croissance semidormante / acide et phase logarithmique Établit l’hypothèse de variabilité PK de l’échec thérapeutique et de l’ADR; prédit les proportions de patients qui auraient un taux de conversion de l’expectoration -MO et ADR en dépit du% d’adhérence; Première étude in vitro pour interroger les politiques de santé publique utilisées par les programmes antituberculeux Srivastava et al Rifampine plus isoniazide Semidormant / croissance acide et phase logarithmique Refusée de l’hypothèse de mésappariement PK; Drusano G et al Rifampicine plus moxifloxacine Croissance en phase logarithmique / régime -d a permis l’émergence de la résistance à la moxifloxacine alors que le régime / -d n’a pas Srivastava et al -, -, – combinaisons de médicaments de la rifampicine, de l’isoniazide et du pyrazinamide par rapport à l’effet chez les patients Croissance semidormante / acide et en phase logarithmique Les taux d’élimination microbienne des combinaisons médicamenteuses optimales dans le modèle HFS-TB in vitro sont les mêmes; le schéma et le classement des régimes sont les mêmes que chez les patients en termes de destruction microbienne; Confirmation de la notion cliniquement acceptée que RIF et INH en combinaison empêchent le développement de la résistance les uns aux autres Okusanya et al Rifampin / linézolide seul et en combinaison Persécumines non-répliquant / hypoxie RIF et linézolide étaient additifs, démontrant une utilisation potentielle pour effet stérilisant Xue et al [ ] Rifampicine / linézolide / PNU / PNU- seuls et en association Croissance en phase logarithmique Les effets destructeurs des bacilles de croissance en phase logarithmique du PNU et de son métabolite, le PNU, étaient additifs; cependant, la résistance a émergé rapidement pour tous les agents simples Okusanya et al Rifampin / PNU- / PNU-, et combiné Non-répliquant / hypoxie PNU- et non le parent parenté PNU- a renforcé l’effet stérilisant de RIF Louie et al PNU – plus le PNU de croissance en phase logarithmique de la Rifampine plus son métabolite PNU- avec RIF mg / jour en synergie avec Mtb; Louie et al PNU- plus PNU- Croissance en phase logarithmique PNU- à mg toutes les h était aussi efficace qu’une perfusion continue de mg / j mg tous les h plus RIF mg une fois par jour stérilisé la HFS-TB et empêché ADR Louie et al PNU / PNU- / rifampine, seul et combiné PNU-croissance en phase logarithmique était synergique avec le principal métabolite PNU- en tuant Mtb mais n’a pas empêché ADR Monte Carlo études de simulation Gumbo T Rifampicine, isoniazide, pyrazinamide, éthambutol, moxifloxacine Non applicable Définir de nouveaux seuils de sensibilité pour RIF, INH et pyrazinamide et confirmer ceux pour moxifloxacine et éthambutol Jeena et al Isoniazide Non applicable Sélection des doses optimales d’isoniazide dans la tuberculose méningite, tuberculose disséminée et tuberculose pulmonaire chez les enfants; Goutelle et al Rifampine Non applicable Sélection de la dose optimale de RIF pour l’élimination microbienne et la suppression de la résistance dans la tuberculose pulmonaire Goutelle et al Rifampine Non applicable Modèle mathématique complet sur l’effet du RIF du premier au dernier jour de traitement pour augmenter la dose de FRR au-dessus de mg / d Abréviations: ADR, résistance acquise de médicament; AUC, aire sous la courbe concentration-temps; HFS-TB, modèle de système de fibres creuses de la tuberculose; INH, isoniazide; MIC, concentration inhibitrice minimale; Mtb, Mycobacterium tuberculosis; PNR, persistant non-répliquant; PK / PD, pharmacocinétique / pharmacodynamique; RIF, rifampinView LargeTable montre également les différentes conditions de culture dans le compartiment pharmacodynamique périphérique qui ont été utilisées dans les études publiées Figure montre le nombre d’études publiées pour les bactéries de croissance en phase logarithmique en phase logarithmique de l’air ambiant, bacilles semidormants en conditions acides. Les taux de croissance bactérienne dans ces conditions, tels que mesurés par un test de viabilité des cellules vivantes / mortes, étaient en% d’intervalle de confiance [IC], – unités de fluorescence relative RFU / heure pour les bacilles de croissance en phase logarithmique; % IC, – RFU / heure pour les bacilles semidormants; et% CI, – RFU / heure pour les persistants non-réplicants La quantification des taux de croissance en utilisant des unités formant colonies CFU par ml sur milieu gélose H de Middlebrook était% IC, – log UFC / mL / jour pour les bacilles de croissance en phase logarithmique; % IC, – log UFC / mL / jour pour les bacilles semi-inactifs; et% IC, – log UFC / mL / jour pour les persisants non-réplicants

Figure Vue largeDownload slideNombre de modèle de système de fibres creuses de tuberculose Études HFS-TB qui ont examiné les différents états physiologiques de Mycobacterium tuberculosis Bien que le nombre d’études montre une grande proportion de publications impliquées croissance de phase log, suivies de persister non répliquant, en fait plus semidormant Vue d’ensembleFiche de téléchargementType de système de fibres creuses Modèle de tuberculose Études HFS-TB examinant les différents états physiologiques de Mycobacterium tuberculosis Bien que le nombre d’études montre une grande proportion de publications impliquées dans la phase logarithmique En effet, des expériences plus approfondies sur les bacilles ont été réalisées, car chaque manuscrit rapporte plusieurs expériences. Toutes les expériences de HFS-TB ont rapporté des expositions médicamenteuses réelles qui ont été mesurées dans la TB-HFS et pas simplement les expositions médicamenteuses prévues. Concentrations de médicament rouge dans le compartiment central à partir d’au moins des points temporels d’échantillonnage dans une période d’une heure et jusqu’à des points temporels dans des intervalles de dosage de 10 heures Un exemple de moxifloxacine est présenté dans Figure médicaments, concentration maximale, concentration inhibitrice crête à minimale CMI, aire sous la courbe concentration-temps AUC, ASC / CIM, et pourcentage de temps pendant lequel la concentration a dépassé la CMI Les paramètres pharmacocinétiques calculés ont imité ceux des patients à un très haut degré dans les deux monothérapies études et études de thérapie de combinaison

Figure Vue largeDownload slideMoxifloxacine courbe de concentration-temps La courbe de liaison indiquée est la courbe de concentration-temps prévue pour une demi-vie et non une ligne de meilleur ajustement La concentration-temps prévue est basée sur le profil de concentration en moxifloxacine mg-temps observé chez les patients par Stass et al Les cercles ouverts montrent les concentrations observées aux points d’échantillonnage, pour une exposition à la moxifloxacine équivalant à environ mg du médicament administré quotidiennement. Les concentrations observées démontrent que la pharmacocinétique du médicament a été récapitulée avec précision.Figure View largeTélécharger la diapositiveMoxifloxacine ligne représentée est la courbe de concentration-temps prévue pour une demi-vie-heure et pas une ligne de meilleur ajustement La concentration-temps prévue est basée sur moxifloxacine mg concentration-temps profil observé chez les patients par Stass et al concentrations observées aux points de temps d’échantillonnage, pour une exposition à la moxifloxacine équivalant à environ Les concentrations observées démontrent que la pharmacocinétique du médicament a été récapitulée avec précision. Toutes les études ont utilisé un échantillonnage répétitif du compartiment pharmacodynamique, ou périphérique, commençant juste avant la première perfusion, puis quelques jours, certaines études, et quelques études, puis tous les jours. après jour La production de TB-HFS incluait un logarithme de la tuberculose totale M UFC / mL, le log UFC / mL d’une sous-population résistante à un médicament sélectionné par croissance sur milieu gélosé Middlebrook H, et le log UFC / mL de sous-populations pharmacorésistantes Ces échantillons ont été utilisés pour calculer les taux d’effet bactéricide, les taux d’émergence de la pharmacorésistance, et les taux d’émergence de la résistance liée à la pompe d’efflux et de la tolérance. également examiné en utilisant l’équation Hill pour calculer l’exposition aux médicaments associés à la destruction microbienne optimale ou dans le modèle quadratique de la relation entre l’exposition médicamenteuse et la sous-population pharmacorésistante pour identifier l’exposition associée à la suppression de la pharmacorésistance Ces expositions optimales sont AUC / MIC, ou pic / MIC ou pourcentage de temps au-dessus des valeurs MIC qui deviennent utiles. Ces cibles d’exposition constituaient des prédictions primaires d’expériences HFS-TB, à tester plus tard dans les essais cliniques humains. Les concentrations de médicaments, la population bacillaire totale et les sous-populations pharmacosensibles et pharmacorésistantes ont été co-modélisées une série d’équations différentielles inhomogènes reflétant le changement dans le temps basé sur l’échantillonnage répétitif [,,] Ce sont essentiellement des équations de systèmes et permettent d’intégrer la sortie quantitative HFS-TB dans les systèmes de pharmacologie et d’ingénierie pour réaliser des simulations d’essais cliniques assistées par ordinateur basées sur des expériences de Monte Carlo Certaines études ont utilisé la technologie HFS-TB T AUC / MIC et pic / MIC pour prédire l’effet de différentes doses cliniques d’antibiotiques dans l’obtention d’expositions optimales, pour identifier les taux d’effet stérilisant dans les expectorations, et pour prédire la proportion de patients sous trithérapie standard qui développeraient des médicaments acquis ADR de résistance en raison de la variabilité pharmacocinétique [,,,] Quatre étaient des expériences de Monte Carlo indépendantes qui examinaient l’atteinte de différentes doses chez des patients en fonction des cibles d’exposition optimales identifiées dans la TB-HFS ou de nouveaux seuils de résistance [,, ,,]

DISCUSSION

Population présente à la fin du traitement Des méthodes culturales et non culturales de quantification d’une population similaire dans le modèle HFS-TB pourraient permettre une meilleure prédiction de la durée du traitement nécessaire à la guérison et ainsi informer les temps d’évaluation de la preuve d’efficacité. Essais cliniques En ne comptant pas sur la rechute après l’achèvement du traitement, ces expériences HFS-TB pourraient être plus courtes que les expériences in vivo étudiant l’activité stérilisante Quatrièmement, la capacité à récapituler la pharmacocinétique humaine dans la HFS-TB est une amélioration de la concentration statique standard in vitro Les problèmes d’instabilité ou de dégradation du médicament inhérents à certaines petites molécules comme la rifampicine et les carbapénèmes, par exemple, sont évités dans le modèle dynamique HFS-TB. De plus, la forme réelle de la courbe concentration-temps de certains médicaments antituberculeux, à savoir, le facteur de stress est un facteur important Le modèle HFS-TB surmonte également l’effet des différences interspécifiques dans la clairance systémique des médicaments et le volume de distribution ainsi que la forme exacte du profil concentration-temps entre certains modèles in vivo et les humains, ce qui pourrait avoir une incidence sur ADR et destruction microbienne pour certains médicaments [,,,,] Cinquièmement, l’échantillonnage répétitif de la même unité HFS-TB offre un autre avantage sur les modèles in vivo, qui reposent sur des procédures terminales pour obtenir des échantillons à cultiver. de la charge bacillaire totale, des sous-populations pharmacorésistantes et des concentrations de médicaments au cours de l’expérience Ceci améliore considérablement la puissance statistique, facilite l’exécution des analyses de temps à événement et l’analyse répétée des événements, et permet uniquement la construction de la pharmacologie dynamique du système modèles Il convient de noter que dans la clinique, les patients subissent un échantillonnage répétitif des expectorations une forme de culture liquide, qui avec une technologie telle que Les cultures liquides couramment utilisées en pratique clinique, permettent d’estimer le fardeau de la tuberculose à l’aide de l’indice de temps de positivité Sixièmement, les médicaments antituberculeux présentent une synergie et un antagonisme de concentration et de concentration de l’AUC chez les patients [, ] HFS-TB expériences avec des combinaisons de médicaments, à différentes doses pour chaque médicament et avec différents ordres de dosage ou permutations de séquençage de médicaments, et permet l’identification de la synergie dose-dépendante ou dépendante de la concentration ou antagonisme [, -,,,,] conception des schémas d’association médicamenteuse optimale, aux doses correctes, qui ont le potentiel de raccourcir la durée du traitementFinalement, les études HFS-TB et les simulations de Monte Carlo ont fait un certain nombre de prédictions. médicaments de thérapie standard ainsi que pour les médicaments expérimentaux Le deuxième ensemble de prédictions était lié aux concentrations comme La troisième série de prédictions impliquait le meilleur schéma posologique, d’où le facteur PK / PD de l’efficacité des différents médicaments. Le quatrième ensemble de prédictions était les proportions. des patients susceptibles de développer des réactions indésirables à une ASC / CMI ou PIC / MIC donnée avec une dose particulière de médicament et compte tenu de la variabilité pharmacocinétique et MIC attendue La cinquième série de prédictions portait sur les points critiques de résistance aux médicaments pouvant différencier les patients susceptibles de qui a essentiellement révisé les points de rupture actuellement acceptés L’exactitude de ces prédictions est examinée dans un article d’accompagnement Il convient de préciser que, comme toutes les analyses systématiques, il est possible que certaines études influentes aient été omises dans ce rapport. réalisée par l’industrie pharmaceutique peut ne pas avoir été publié et donc les résultats ne sont pas connus Au moment de la publication De telles études étendraient l’étendue des publications sur la TB-HFS évaluées, mais ne changeraient probablement pas les conclusions. De plus, la TB-HFS n’incorpore pas de système immunitaire et ne prend donc pas en compte le rôle des le système immunitaire dans la clairance bactérienne Cela signifie que les expositions médicamenteuses associées à l’effet maximal dérivé dans le système sont conservatrices. Enfin, pour soutenir l’utilisation extensive de la TB-HFS, il sera important d’identifier l’étendue de la variabilité interlaboratoire liée aux résultats quantitatifs. En résumé, nous avons constaté que le modèle HFS-TB offre la possibilité d’effectuer des études de pharmacocinétique et de pharmacodynamique, d’identifier les taux d’effets bactéricides et stérilisants et d’identifier les expositions associées à la suppression de la résistance aux médicaments. Échantillonnage répétitif de la même unité permet de meilleures analyses statistiques, et la construction de systèmes pharmacologie mathématique mo dels

Remarques

Parrainage de suppléments Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Un outil de développement de médicaments fondé sur des données probantes pour les traitements antituberculeux: modèle de système de fibres creuses» initié et parrainé par la voie critique des traitements médicamenteux antituberculeux. Biomed Inc, et est également un consultant pour Astellas Pharma USA pour les composés antifongiques Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentielTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels Conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués