Sécurité de l’utilisation de la fluoroquinolone chez les patients présentant une hépatotoxicité induite par les traitements anti-tuberculeux

Contexte Les fluoroquinolones sont fréquemment utilisées pour remplacer les médicaments antituberculeux de première ligne chez les patients atteints de tuberculose qui présentent une dysfonction hépatique induite par le médicament. Nous avons examiné l’innocuité de l’utilisation des fluoroquinolones dans une région où la tuberculose est endémique et où le taux de tuberculose est élevé. Incidence des lésions hépatiques médicamenteusesMéthodes De septembre à août, les patients ayant des taux d’aspartate aminotransférase et / ou d’alanine aminotransférase & gt; fois la limite supérieure de la normale en présence de symptômes de l’hépatite ou qui avait des niveaux d’aspartate aminotransférase et / ou d’alanine aminotransférase & gt; fois la limite supérieure de la normale après la réception du traitement antituberculeux ont été inscrits Le groupe témoin a reçu l’éthambutol, avec ou sans streptomycine; les groupes d’étude ont reçu soit l’éthambutol plus la lévofloxacine, avec ou sans streptomycine; ou éthambutol plus moxifloxacine, avec ou sans streptomycine La mesure des résultats était le délai entre l’apparition de l’hépatite et la normalisation des fonctions hépatiques. Résultats Cent trente-quatre pour cent des patients ont reçu un diagnostic d’hépatotoxicité et ont dû arrêter le traitement antituberculeux. taux de base des transaminases Vingt-deux des patients ont reçu le médicament témoin, ont reçu de la lévofloxacine et ont reçu de la moxifloxacine; les patients restants ont été exclus de l’étude Il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes Le temps de normalisation de la fonction hépatique était presque le même pour tous les groupes ± écart type, ±, ± et ± jours, respectivementConclusions Les niveaux anormaux de transaminases de base sont le risque indépendant facteurs de l’hépatite induite par la thérapie antituberculeuse La lévofloxacine et la moxifloxacine n’ont pas provoqué d’hépatotoxicité supplémentaire lorsqu’elles ont été utilisées par des patients atteints d’hépatite induite par des antituberculeux de première intention

La plupart des médicaments de première intention pour le traitement de la tuberculose tuberculeuse, y compris l’isoniazide, la rifampine et le pyrazinamide, sont potentiellement hépatotoxiques. Bien que la polythérapie soit nécessaire pour le traitement antituberculeux de courte durée, elle augmente considérablement le risque lésion hépatique DILI DILI provoque ⩾ médicament antituberculeux de première intention à perdre son efficacité; Ceci peut prolonger la durée du traitement et augmenter le risque d’échec du traitement Le taux de DILI associé au traitement antituberculeux variait de% à% dans des études précédentes La diversité des sujets testés et les définitions de l’hépatotoxicité ont rendu ces études difficiles. comparer Les facteurs de risque possibles comprennent l’âge, le sexe, les taux anormaux de transaminases, la malnutrition et l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine VIH, hépatite B ou hépatite C À Taïwan, population, et l’incidence a progressivement augmenté depuis Le taux de DILI est également haut de gamme,% -% Intervention pour DILI due à un traitement antituberculeux a été suggéré lorsque les niveaux sériques de transaminases sont & gt; fois la limite supérieure de la normale ou sont & gt; fois la limite supérieure de la normale chez les patients présentant une jaunisse et / ou des symptômes d’hépatite Après normalisation de la fonction hépatique, la reprise des schémas thérapeutiques de première intention est le traitement standard Les fluoroquinolones ne sont pas recommandées en première intention et sont réservées La lévofloxacine et la moxifloxacine sont des fluoroquinolones plus récentes ayant une activité bactéricide élevée contre Mycobacterium tuberculosis Le profil de tolérance des fluoroquinolones, lorsqu’elles sont utilisées comme traitement de la tuberculose pharmacorésistante ou comme traitement de substitution. traitement de courte durée pour l’infection bactérienne, a été bien établi Cependant, le profil de sécurité de la durée d’utilisation à long terme, & gt; semaines de ces agents n’a pas été bien étudiée Bien que les fluoroquinolones puissent induire une légère élévation des valeurs de la fonction hépatique, il n’a pas été démontré dans des études précédentes qu’elles entraînaient un risque d’hépatotoxicité supplémentaire chez les patients atteints de TB mais la sécurité de la lévofloxacine La moxifloxacine chez les patients tuberculeux et DILI associés au traitement antituberculeux de première intention est inconnue Cette étude visait à observer les facteurs de risque de DILI et l’innocuité du traitement par la lévofloxacine ou la moxifloxacine chez les patients atteints de tuberculose et de DILI associés à la tuberculose. traitement Nous prévoyions que l’utilisation de la lévofloxacine ou de la moxifloxacine pour le DILI peut éviter une couverture médicamenteuse unique avant la reprise du traitement et que ces médicaments sont sans danger pour les patients atteints de DILI.

Méthodes et matériaux

Population étudiée De septembre à août, des patients atteints de tuberculose active traités à l’Hôpital universitaire national de Taïwan Taipei ont été inclus prospectivement dans l’étude. Une TB active a été diagnostiquée si M tuberculosis était isolé à partir de cultures mycobactériennes; si la présence de granulomes caséeux, avec ou sans bacilles acido-résistants, a été déterminée par examen histologique; Les patients ont été suivis par des infirmières de la santé publique, et des prélèvements sanguins réguliers ont été nécessaires pour la surveillance de la fonction hépatique. Cette étude a été approuvée par le comité d’examen institutionnel. Conformément aux directives nationales pour Taiwan , tous les patients ont été traités avec de l’isoniazide, de la rifampicine, de l’éthambutol et / ou du pyrazinamide pendant la phase initiale. Au départ, tous les patients recevaient des schémas posologiques quotidiens dans notre hôpital Tous les patients avaient leurs fonctions hépatiques déterminées avant le début du traitement Pour les patients atteints d’hépatopathie chronique connue, une surveillance régulière de la fonction hépatique – d’abord hebdomadaire pendant des semaines, puis bihebdomadaire pendant des mois w Le portage du VHB a été défini comme la présence de l’antigène de surface de l’hépatite B HBsAg Le port du VHC du virus de l’hépatite C a été déterminé sur la base d’un test immuno-enzymatique positif pour le VHC. anticorps Dans notre étude, le dépistage du VIH et le statut de porteur du VHB et du VHC n’étaient pas systématiquement offerts aux patients atteints de tuberculose; ils ont été déterminés si les patients présentaient des résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique, avaient une maladie hépatique ou biliaire, consommaient des bouteilles de bière ou une quantité équivalente d’alcool par jour ou utilisaient des médicaments hépatotoxiques ou si les médecins les demandaient. Inhibiteurs de la HMG-CoA -hydroxy-méthylglutaryl coenzyme A réductase, hydralazine, amiodarone, macrolide, sulfonamides, fluconazole, phénytoïne, acide valproïque, carbamazépine, tamoxifène et inhibiteurs de la protéase Tous les patients ayant reçu un diagnostic de DILI ont été examinés pour le portage du VHB et du VHC Le test du VIH a été effectué si les patients étaient d’accord Les patients atteints de TB active ont été vus mensuellement, au minimum, par les médecins responsables Si les taux de transaminases étaient & gt; La condition hépatique était surveillée chaque semaine pendant des semaines et ensuite toutes les deux semaines jusqu’à ce qu’elle revienne à la normale. Si les taux de transaminases étaient ⩽ fois supérieurs à la normale, les tests de la fonction hépatique étaient répétés plusieurs semaines. seulement si les symptômes récidivaient Les épisodes d’hépatite étaient considérés comme induits par les médicaments si les taux de transaminases étaient normaux avant le traitement, augmentaient pendant le traitement, et revenaient à la normale après l’arrêt du médicament. L’hépatite était définie par les taux de transaminases hépatiques. fois la limite supérieure de la normale en présence de symptômes tels que l’anorexie, des nausées, des vomissements ou des douleurs abdominales ou que les niveaux de transaminases & gt; fois la limite supérieure de la normale sans symptômes Si les taux de transaminases de référence étaient élevés, DILI a été défini comme une transaminase élevée qui est survenue lors de la thérapie antituberculeuse qui est revenue à la ligne de base après l’arrêt des médicaments. Tous les patients ayant reçu un diagnostic de DILI ont été traités. base d’un protocole prédéfini Tous les médicaments hépatotoxiques, y compris l’isoniazide, la rifampicine et pyrazinamide, ont été abandonnées Les patients ont été assignés à des groupes de contrôle ou d’étude à la discrétion du médecin Le groupe témoin a reçu l’éthambutol, avec ou sans streptomycine; les groupes d’étude ont reçu soit l’éthambutol plus la lévofloxacine, avec ou sans streptomycine; ou éthambutol plus moxifloxacine, avec ou sans streptomycine La moxifloxacine a été administrée à une dose fixe mg / jour, et la dose de lévofloxacine a été basée sur le poids corporel mg / jour pour les personnes qui ont pesé & lt; Si les patients avaient encore des résultats positifs au frottis d’expectoration ⩽ semaines avant le diagnostic de DILI, de la streptomycine a été ajoutée, à moins qu’elle ne soit contre-indiquée ou que la pharmacorésistance soit connue clonique. limite supérieure de la normale, les médicaments originaux ont été réintroduits séquentiellement: isoniazide, rifampicine avec ou sans pyrazinamide, ou rifampicine plus isoniazide avec ou sans pyrazinamide

Figure Vue largeDownload slideProfil d’un essai d’utilisation de fluoroquinolone chez des patients présentant une hépatotoxicité induite par des traitements antituberculeux antituberculeux ALT, alanine aminotransférase; AST, aspartate aminotransférase; EMB, éthambutol; HCC, carcinome hépatocellulaire; INH, isoniazide; PZA, pyrazinamide; RMP, rifampicine; SM, streptomycine; LSN, limite supérieure de la normale; ±, avec ou sansFigure View largeDownload slideProfil d’un essai d’utilisation des fluoroquinolones chez des patients présentant une hépatotoxicité induite par des traitements antituberculeux antituberculeux ALT, alanine aminotransférase; AST, aspartate aminotransférase; EMB, éthambutol; HCC, carcinome hépatocellulaire; INH, isoniazide; PZA, pyrazinamide; RMP, rifampicine; SM, streptomycine; LSN, limite supérieure de la normale; ±, avec ou sans données cliniques collectées, y compris l’âge, le sexe, l’origine ethnique, les symptômes, les comorbidités, les médicaments, la consommation d’alcool, la méthode de détection, le site de la maladie, les résultats du test de sensibilité Analyse statistique des données SPSS, logiciel SPSS pour Windows, version SPSS, a été utilisé pour l’analyse Les différences entre les groupes ont été analysées par un test t de l’échantillon indépendant ou Mann-Whitney U test pour variables continues Les données catégoriques bivariées ont été analysées en utilisant le test exact de χ ou de Fisher, selon le cas. Si une différence statistiquement significative P & lt; Nous avons noté que les variables étaient entrées en analyse multivariée en utilisant la régression de Cox pour identifier les facteurs indépendamment. Pour assurer la qualité des résultats de l’analyse, nous avons utilisé les techniques de base de modélisation pour la sélection des variables, l’évaluation de la qualité et la régression. analyses

Résultats

Incidence et facteurs de risque du DILI De septembre à août, un total de patients ont reçu un diagnostic de TB active et ont été traités avec des agents anti-TB. Figure La tuberculose pulmonaire a été diagnostiquée chez les patients%; une tuberculose pulmonaire et extrapulmonaire concomitante a été trouvée en%, et une maladie extrapulmonaire unique a été diagnostiquée chez les patients.% Dans notre hôpital, les tests de sensibilité aux fluoroquinolones in vitro n’ont pas été effectués avant; seuls les échantillons ont été testés dans cette étude. Le taux de résistance aux fluoroquinolones était de%. Parmi les patients,% ont reçu de la rifampine, de l’isoniazide et du pyrazinamide, avec ou sans éthambutol, en phase initiale; les patients restants recevaient de la rifampicine et de l’isoniazide, avec ou sans éthambutol, en phase initiale. Chez les patients séropositifs, la rifampicine était remplacée par la rifabutine si le patient recevait un traitement antirétroviral combiné. Chez les patients âgés, l’éthambutol n’était pas systématiquement administré. maladie rénale au stade avancé, hyperuricémie mal contrôlée, fonction hépatique anormale initiale ou maladie hépatique chronique, le pyrazinamide a été retenu à la discrétion du médecinAprès le début du traitement antituberculeux, les patients avaient des cas répondant aux critères de DILI. Caractéristiques des patients avec ou sans Les DILI sont présentés dans le tableau Tous les patients ont été dépistés pour la présence d’anticorps HBsAg et anti-VHC, et les patients ont subi un test de dépistage du VIH.

Tableau View largeTélécharger la diapositive Comparaison des caractéristiques des patients avec ou sans antituberculose Traumatisme hépatique induit par la tuberculose DILI après traitement antituberculeux de première intentionTable Agrandir la photoTélécharger une diapositive Comparaison des caractéristiques des patients avec ou sans antituberculeux Traumatisme hépatique induit par la tuberculose DILI après le premier Traitement antituberculeux en lignePour les patients sans DILI, les anticorps anti-HBsAg et anti-VHC ont été testés et les patients ont été testés. Quarante-six patients étaient séropositifs. Trente-huit patients avaient un HBsAg présent et des anticorps anti-VHC étaient présents. Un autre patient n’a pas subi de dépistage du VHB ou du VHC mais avait une séropositivité documentée pour l’AgHBs noté dans les dossiers médicaux antérieurs. Un total de patients présentait des taux anormaux de transaminases et une hépatite développée si l’HBsAg était présent, si des anticorps anti-VHC présentaient une tumeur maligne. facteur, et a eu des résultats positifs aux tests de dépistage du VIH parmi les autres patients • L’hépatite a été dépistée pour le transport de l’hépatite B et C, l’HBsAg était présent, l’anticorps anti-VHC était présent, avait une tumeur maligne, avait une ingestion d’alcool comme facteur de risque et était séropositif. L’analyse multivariée a révélé des taux élevés de transaminases. Le pyrazinamide était un facteur de risque de DILI En analyse multivariée, le taux élevé de transaminases initiales était le seul facteur qui prédisait le rapport de cotes DILI; % Intervalle de confiance, -; P = Les intervalles entre le début du traitement antituberculeux et le DILI sont indiqués sur la figure; % des patients ont développé le DILI quelques mois après le début du traitement. Il n’y avait pas de différence dans le délai de développement du DILI entre les patients avec ou sans transaminases de base anormales ou entre ceux qui recevaient un traitement avec ou sans pyrazinamide.

Figure View largeDownload slideTime du début du traitement antituberculeux antituberculeux à l’apparition de la lésion hépatique induite par le médicament antituberculeux DILI chez tous les patients, chez les patients présentant des taux anormaux de transaminases A et chez les patients recevant du pyrazinamide BFigure View largeTélécharger Temps écoulé depuis le début du traitement antituberculeux antituberculeux jusqu’à l’apparition d’une lésion hépatique induite par le médicament antituberculeux DILI chez tous les patients, chez les patients présentant des taux anormaux de transaminases de base A et chez les patients recevant du pyrazinamide BMestion de la DILI anti-TB avec les fluoroquinolones Les patients ayant présenté un DILI ont cessé de prendre de l’isoniazide, de la rifampicine et de la pyrazinamide immédiatement; Les autres patients recevaient de l’éthambutol plus de la moxifloxacine, avec ou sans streptomycine. La fonction hépatique, y compris les taux de transaminases et de bilirubine, a été évaluée chaque semaine. Dans le groupe lévofloxacine, seuls les patients recevant de l’éthambutol et de la lévofloxacine recevaient de l’éthambutol. les patients ont eu des réactions indésirables aux médicaments; Dans le groupe traité par la moxifloxacine, les patients ont développé des réactions indésirables aux médicaments: maux de tête, vomissements, vertiges et nausées pour le patient. Seuls les décès ont été rapportés chez les patients; un patient du groupe moxifloxacine est décédé à la suite de la progression du cancer et l’autre du groupe lévofloxacine est décédé d’un choc septique dû à une infection bactérienne. Aucun décès n’a été associé à une insuffisance hépatique. Cependant, patient du groupe contrôle, lévofloxacine Les patients des groupes contrôle et lévofloxacine présentaient une hépatite B chronique. Un des patients du groupe moxifloxacine présentait une hépatite C chronique, une hépatite B chronique et aucune maladie hépatique connue. dans le groupe témoin, dans le groupe lévofloxacine, et dans le groupe moxifloxacine ont refusé de se soumettre à des visites de suivi régulières ou à des schémas de réexposition et ont été exclus d’une analyse plus poussée Les caractéristiques des patients inclus et des patients exclus de l’analyse finale sont présenté dans le tableau Les patients exclus de l’analyse finale avaient des taux plus faibles d’utilisation de pyrazinamide et plus de temps à la normalisation de la fonction hépatique

Tableau View largeTélécharger la diapositive Comparaison des caractéristiques des patients inclus ou exclus de l’analyse finale de l’antituberculeux Tumeur induite par un médicament antituberculeux tuberculeuxTable Agrandir l’imageTableau de lectureComparaison des caractéristiques des patients inclus ou exclus de l’analyse finale de la tuberculose antituberculeuse Une lésion hépatique induite par un médicamentTable présente les caractéristiques des patients inclus dans l’analyse finale Aucune différence significative, y compris les anomalies de la fonction hépatique, n’a été constatée entre les groupes au moment du diagnostic de DILI. -TB traitement à rechallenge moyenne ± écart-type [SD] pour le groupe témoin, ± jours; pour le groupe lévofloxacine, ± jours; et pour le groupe moxifloxacine, ± jours et dans le temps de la normalisation de la fonction hépatique moyenne ± SD, ±, ± et ± jours, respectivement En outre, le profil de sécurité de la durée d’utilisation à long terme, & gt; Les semaines de lévofloxacine et de moxifloxacine n’ont pas été bien étudiées. Dans les groupes d’étude, ces médicaments ont été utilisés pendant une durée moyenne ± ET de ± et ± jours, respectivement, jusqu’à ce que le patient subisse un nouveau traitement antituberculeux de première intention.

Tableau View largeTélécharger les lamesClinical characteristics des patients atteints de TB antituberculeuse induite par la TB pour un groupe témoin et des groupes d’étudeTable View largeDownload slideClinical characteristics of patients with antituberculose TB maladie hépatique induite par un médicament pour un groupe témoin et des groupes d’étudeAprès les valeurs de la fonction hépatique retourné à l’intérieur de la limite supérieure de la normale, les médicaments originaux ont été réintroduits; les schémas finaux sont présentés dans le tableau Quatre-vingt-six patients ont été repris avec succès traitement avec au moins les médicaments de première ligne Treize patients dans le groupe lévofloxacine et les patients dans le groupe moxifloxacine n’avaient jamais arrêté les médicaments d’étude et tous les patients ont eu au moins des mois de suivi

Diapositives finales après réintroduction chez les patients atteints d’une atteinte hépatique induite par un médicament antituberculeuxTable View largeDownload schémas thérapeutiques après une réinhalation chez des patients atteints d’une atteinte hépatique induite par un médicament antituberculeuxVingt-sept patients des groupes d’étude ont été exclus de l’analyse finale patients et déviations procédurales patients Sur la base des résultats de suivi réguliers de la fonction hépatique, aucun décès n’a été rapporté pour être due à une insuffisance hépatique

Discussion

Plusieurs facteurs ont été rapportés comme prédicteurs positifs de l’hépatotoxicité pendant le traitement de la tuberculose Nous n’avons pas vérifié l’état de l’acétylateur; Certaines études ont rapporté que l’infection par le VHB était un facteur de risque d’hépatotoxicité induite par un médicament antituberculeux , mais cela n’a pas été trouvé dans une étude prospective de Taiwan [ Dans notre étude, les tests HBsAg, anticorps anti-VHC et VIH n’étaient pas systématiquement pratiqués jusqu’à ce que le patient développe une hépatite Des patients sans DILI, ont seulement subi un dépistage des anticorps anti-HBsAg ou anti-VHC, et Nous avons également remplacé la rifampicine par la rifabutine chez les patients VIH positifs lorsqu’ils ont reçu un traitement antirétroviral combiné Dans cette étude, aucune différence n’a été observée dans le portage du VHB ou du VHC ou dans l’infection VIH entre les patients atteints de DILI et ceux sans DILI. par le dépistage incomplet pour les patients sans DILI L’analyse univariée a révélé que le niveau anormal de transaminase et les schémas L’azinamide était un facteur de risque de DILI Seule une anormalité des transaminases initiales restait statistiquement significative dans l’analyse multivariée Cependant, comme c’est une pratique courante pour le traitement antituberculeux, les patients atteints d’hépatopathie de base étaient souvent traités avec des schémas qui ne contenaient pas de pyrazinamide. biais compréhensible, nous ne pouvions pas exclure pyrazinamide comme une cause possible de lésion hépatique induite par le médicament hépatite chronique virale est restée l’étiologie majeure pour nos patients présentant des taux anormaux de transaminases de base: des patients, avec et sans DILI étaient séropositifs pour HBsAg ou anticorps anti-VHC Nous avons constaté que La maladie elle-même et le traitement antinéoplasique peuvent contribuer à des taux anormalement élevés de transaminases de base. En raison de la forte incidence de l’hépatotoxicité induite par le médicament antituberculeux et de l’intervalle plus long entre la normalisation de la fonction hépatique, moins hépatotoxique des schémas thérapeutiques peuvent être nécessaires avant que les patients soient soumis à un traitement antituberculeux de première intention Un tel schéma thérapeutique peut comprendre de la streptomycine, de l’éthambutol, une fluoroquinolone ou un autre médicament oral de deuxième intention. hépatotoxicité chez les patients atteints de DILI secondaire à un traitement antituberculeux de première intention Ces médicaments peuvent être prescrits en toute sécurité en attendant la normalisation de la fonction hépatique. Aucun cas de DILI n’est apparu chez nos patients pendant la période de suivi. La lévofloxacine et la moxifloxacine étaient sans danger pour une utilisation à long terme. Notre étude, l’éthambutol, a été utilisée seul par les patients du groupe témoin et le développement de la résistance à l’éthambutol suscite quelques inquiétudes. Cependant, le traitement par un seul médicament pendant le réexposition est autorisé pendant une période de temps insuffisante pour la sélection des mutations de résistance. pour l’isoniazide dans la tuberculose murine ne réduit pas l’efficacité du traitement Moxifloxacin a été montré pour avoir L’activité bactéricide initiale, comparable à l’isoniazide On peut raisonnablement déduire que, une fois la moxifloxacine remplacée par l’isoniazide chez les patients atteints de DILI, on peut diminuer la durée de réexposition, car il n’est pas nécessaire de réintroduire l’isoniazide. La substitution par la moxifloxacine doit encore être démontrée par de vastes études randomisées et contrôlées et des remises en question Jusqu’à présent, les médicaments antituberculeux de première intention demeurent le traitement standard. Cette étude présente plusieurs limites. Elle n’a pas été randomisée et avait un petit échantillon. pas analyser le traitement, car la population de patients incluait certaines personnes atteintes de TB extrapulmonaire dont le traitement nécessitait une plus longue durée, en particulier pour les tuberculeux spinaux et méningés Nous n’avons pas évalué la rechute comme mesure d’efficacité Nous avons utilisé des doses fixes de moxifloxacine et différentes doses de lévofloxacine en fonction du poids corporel. Nous n’avons pas évalué En conclusion, l’incidence de DILI due au traitement antituberculeux de première intention est élevée à Taïwan et les taux anormaux de transaminases de référence prédisent DILI dans cette étude. La lévofloxacine dosée par le poids corporel et des doses fixes de moxifloxacine n’ont pas provoqué d’hépatotoxicité Patients avec DILI et peut être utilisé en association avec l’éthambutol pendant la période d’attente pour la réexposition avec des médicaments antituberculeux de première intention Des études randomisées avec des échantillons plus importants sont nécessaires pour confirmer l’innocuité des fluoroquinolones pour le traitement du DILI

Remerciements

Ce manuscrit est dédié à la mémoire du Docteur Yuang-Shuang Liaw, qui a proposé et réalisé l’étude mais qui est décédé avant la fin des travaux. Conflits d’intérêts potentiels Y-CC a reçu des droits de conférence de Pfizer, Merck, Schering-Plough et Janssen. une bourse de recherche de Merck Tous les autres auteurs: aucun conflit