L’amphotéricine B liposomale à dose unique dans le traitement de la leishmaniose viscérale en Inde: une étude multicentrique

La résistance à l’antimoine généralisée rend l’amphotéricine B classique la seule option pour le traitement de la leishmaniose viscérale VL à North Bihar, Inde En raison de son excellent profil d’innocuité, une dose importante d’amphotéricine B L-AmB liposomale a été administrée à chacun des patients atteints de LV dans les centres de traitement, et les patients ont été libérés le jour suivant Au premier suivi clinique et parasitologique, effectué le lendemain du traitement, des signes de guérison ont été observés chez% des patients% IC, -; patients ont connu un échec thérapeutique Deux patients ont été perdus de vue, sont décédés un à cause d’une maladie progressive et un autre, des mois après le traitement, en raison d’une maladie non reliée, et ont connu des rechutes pendant le suivi. % CI, – avait obtenu une guérison définitive des mois après le traitement Très peu d’événements indésirables fiévus avec rigueur chez% des patients ont été observés. Le traitement à dose unique L-AmB mg / kg est sûr et efficace, et peut être utilisé pour le traitement de masse de VL en Inde

Jusqu’à récemment, la thérapie conventionnelle pour la leishmaniose viscérale VL; également connu sous le nom de kala-azar, une infection protozoaire disséminée, composée d’antimoine pentavalent administré une fois par jour par injection intraveineuse ou intramusculaire pendant des jours . Cependant, l’échec du traitement à l’échelle de l’antimoine dans l’état de Bihar, Inde , où% -% des cas de LV dans le monde ont conduit à la réintroduction de l’amphotéricine B désoxycholate AmB en tant qu’agent antileishmanial remarquablement actif Des taux de guérison à long terme de ~% sont systématiquement induits par des perfusions intraveineuses d’AmB administrées soit quotidiennement ou, plus généralement, tous les deux jours – perfusions de – mg / kg Cependant, des traitements prolongés, en plus d’augmenter le fardeau et le coût hospitaliers, entraînent souvent la non observance ou l’abandon du traitement en raison d’effets indésirables associés. Il a été démontré que les formulations d’amphotéricine B ont une efficacité élevée contre la LV , y compris des taux de guérison de ⩾% lorsqu’elles sont administrées pendant quelques jours , rendant ainsi possible une thérapie de courte durée. ont montré que le traitement de jour par l’amphotéricine B L-AmB liposomale était de courte durée; AmBisome, Gilead Sciences, administré quotidiennement en perfusions de doses totales aussi faibles ou en mg / kg, mg / kg ou mg / kg, guéri% de patients et% de patients, respectivement Dans un autre essai pilote de suivi, un Pour prolonger le test de cette nouvelle approche cliniquement attrayante, nous avons réalisé une vaste étude multicentrique de confirmation chez des enfants et des adultes afin de répondre à des questions interdépendantes: Le traitement par L-AmB en perfusion unique efficace en cas de LV en Inde est une perfusion de mg / kg bien tolérée par les patients et une dose plus appropriée à utiliser que mg / kg, et, comme aucune perfusion supplémentaire n’a été programmée, les patients Sur la base des résultats de notre étude multicentrique précédente, qui a utilisé une dose totale de L-AmB , un taux de guérison de% a été considéré comme le minimum acceptable pour la LV en Inde

Patients et méthodes

s’exerce dans l’immersion dans l’huile au grade défini comme & gt; parasites / champ de forte puissance Par cohérence, un laboratoire central était responsable de toutes les analyses de laboratoire, et les frottis d’aspirine spléniques ou de moelle osseuse étaient lus par le même observateur en aveugle. Femmes enceintes et allaitantes, personnes séropositives, et les sujets recevant des médicaments antileishmaniens concomitants ont été exclus de l’étude. Les patients étaient considérés comme ayant un échec antérieur du traitement s’ils avaient reçu un traitement antileishmanien adéquat, consistant en gluconate de sodium et d’antimoine SAG; également connu sous le nom stibogluconate de sodium à une dose de mg / kg pour des jours ou des perfusions d’AmB administré à une dose de ⩾ mg / kgStudy protocole Cette étude a suivi les directives de la Conférence internationale sur l’harmonisation ICH bonnes pratiques cliniques en pleine conformité avec les principes de la Déclaration d’Helsinki telle qu’amendée à Tokyo, Hong Kong et Somerset West, Afrique du Sud Le protocole a été examiné par les comités d’examen institutionnels des centres de recherche des auteursAprès un consentement éclairé écrit des participants, des tests de dépistage de routine incluant Les examens hématologiques et biochimiques de routine, qui comprenaient des tests mesurant la sérumalbumine, la créatinine, l’électrolyte, l’alanine et l’aspartate aminotransférase, la bilirubine et l’azote uréique sanguin, ont également été effectués. Pour l’évaluation parasitologique, l’examen tous sauf les patients% pour qui les frottis d’aspiration de la moelle osseuse ont été effectués Les patients éligibles, après inscription d’un registre central de parrains basé à Paris, ont reçu une dose de mg / kg de L-AmB dissous dans Solution de dextrose% La dose totale a été perfusée pendant une période de temps h Des patients ont été observés pendant la perfusion et pendant h plus longtemps pour tout événement indésirable Si leurs conditions cliniques le justifiaient, les patients ont été maintenus à l’hôpital pendant plus longtemps. Selon le code de toxicité de l’OMS, les patients ont été congédiés et, le lendemain du traitement, ils ont été contactés pour une évaluation post-traitement afin de déterminer si un traitement initial avait été obtenu. L’évaluation post-traitement consistait en un examen clinique incluant: évaluation de la taille du foie et de la rate; une évaluation des résultats d’analyses hématologiques et biochimiques en laboratoire; et un examen supplémentaire de frottis spléniques ou de moelle osseuse pour évaluation parasitologique Si les patients avaient atteint un traitement final a été évalué plusieurs mois après le traitement par des examens cliniques et de laboratoire. L’évaluation parasitologique n’a été réalisée que s’il y avait des signes évocateurs d’une rechute. Le traitement était défini comme la résolution de la fièvre, la régression de la taille de la rate et l’absence de parasites dans les frottis spléniques ou de la moelle osseuse abstinence. patients aspirés à la journée de patients dont les résultats cliniques et les résultats des tests hématologiques ont montré une amélioration, ces patients ont été réexaminés des semaines plus tard, et si les résultats d’un frottis splénique supplémentaire étaient négatifs, ils ont été considérés comme ayant obtenu une guérison initiale. avoir échoué si le patient avait soit un para grade du site de & gt; Les patients ont été avisés de signaler si et quand les signes et symptômes de récidive de LV étaient suspectés, auquel cas une aspiration splénique supplémentaire a été faite pour la confirmation de la rechute. des résultats négatifs Des frottis d’aspirine de la rate ou de la moelle osseuse ont été effectués sur des échantillons obtenus lors de l’évaluation initiale post-traitement et l’absence de signes et de symptômes de LV au suivi des mois après traitement. La population en intention de traiter incluait tous les patients le médicament à l’étude Les patients qui ont eu un échec thérapeutique ou qui ont connu une rechute, par exemple, ont ressenti la réapparition des signes et symptômes de LV après avoir obtenu un traitement apparent initial ont été traités avec des doses élevées de L-AmB mg / kg cette étude, Gilead Sciences, n’a eu aucune influence sur l’interprétation des données, la préparation du manuscrit ou la décision de publier cette étudeAnalyse statistique Le calcul de la taille de l’échantillon était basé sur le taux de guérison définitif de%, avec un IC à limite inférieure unilatérale de, une puissance de% et un niveau de signification de%; pour cela, un minimum de patients était requis. Le test de rang signé Wilcoxon a été utilisé pour la comparaison des observations appariées. La méthode quadratique Fleiss a été utilisée pour le calcul de l’IC des proportions.

Résultats

Caractéristiques du patient Les caractéristiques cliniques et les valeurs de laboratoire pour les patients sont données dans le tableau des sujets, dont l’âge médian des hommes, les années, étaient les enfants l’âge médian, les années; gamme – années et étaient adultes âge médian, années; intervalle – années Le traitement antileishmanien précédent avait échoué pour% des patients avaient été traités avec SAG et avaient été traités avec l’amphotéricine B conventionnelle. Appliquant un point de coupure arbitraire d’un niveau d’hémoglobine de & lt; gm / dL et / ou une taille de rate inférieure à la marge costale,% des patients étaient considérés comme ayant une maladie sévère Un patient est décédé de maladie progressive jours après avoir reçu le traitement Trois patients ne sont pas retournés pour évaluation post-traitement le jour; Au cours de la période de suivi de l’évaluation finale de la guérison, le patient, qui avait montré des signes d’amélioration jusqu’à des mois après le traitement initial, a développé une fièvre et une dyspnée de haut grade. décédé quelques jours plus tard à son domicile Ainsi, à la fin de l’étude, des patients étaient disponibles pour évaluation

Tableau View largeTélécharger diapositivesPre et post-traitement caractéristiques cliniques et valeurs de laboratoire pour les patients masculins et féminins atteints de leishmaniose viscérale en IndeTable View largeTélécharger diapositivesPre et post-traitement caractéristiques cliniques et valeurs de laboratoire pour les patients masculins et féminins atteints de leishmaniose viscérale en IndeEfficacité Au traitement initial évaluation effectuée le lendemain du traitement, tous les patients étaient devenus afébriles, il y avait une régression remarquable de la taille de la rate d’une moyenne de cm à une moyenne de cm sous la marge costale, et il y avait une amélioration significative des résultats cliniques et des résultats des tests hématologiques L’évaluation parasitologique a révélé que les patients n’avaient aucun parasite détectable dans leurs frottis spléniques ou de la moelle osseuse. Sept patients, bien qu’afébriles, avaient pris du poids et la taille de leur rate avait régressé, des parasites détectables étaient toujours présents dans leurs frottis spléniques. contacté pour subir un ajout examen clinique et parasitologique ionique semaines plus tard Lors du réexamen, aucun parasite n’a été observé chez ces patients, ce qui porte le nombre total de patients ayant un traitement initial à%. Les patients restants avaient encore des parasites détectables et ont été jugés avoir échoué. traitement de sauvetage L-AmB Douze patients ont connu des rechutes pendant la période de suivi, caractérisée par une récidive de fièvre, une augmentation de la taille de la rate et une aggravation des valeurs de laboratoire. ont montré une amélioration constante et continue, telle que mesurée par les caractéristiques cliniques et les valeurs de laboratoire, et ils ont été classés comme ayant obtenu une guérison finale au tableau d’évaluation de suivi de mois Parmi les patients qui avaient été traités sans succès avec SAG,% ont été guéris; Cependant, le seul patient qui avait été traité sans succès avec AmB a connu un échec avec ce traitement.

Tableau View largeTélécharger la diapositive Réponses des patients à l’amphotéricine liposomale à dose unique B mg / kg de traitement de la leishmaniose viscérale en IndeTable View largeTélécharger diapositivesRéponses des patients à l’amphotéricine liposomale à dose unique B mg / kg traitement de la leishmaniose viscérale en Inde Aucune différence statistiquement significative n’a pu être identifiée les valeurs initiales des diverses caractéristiques cliniques et valeurs de laboratoire pour les patients dont le schéma thérapeutique a échoué ou qui ont connu une rechute et ceux pour les patients ayant atteint une guérison définitive non montrés. Le traitement par L-AmB a été remarquablement bien toléré par les enfants et les adultes Quelques patients ont souffert de fièvre liée à la perfusion et de rigueur% de patients, de frissons%, de vomissements% et de maux de dos% , mais dans la plupart de ces cas, le L’événement secondaire était d’intensité légère et ne nécessitait aucun médicament Aucun de ces patients n’a présenté de signes d’insuffisance rénale

Discussion

L’État du Bihar, au nord-est du pays, a la concentration la plus concentrée de LV résistante aux médicaments dans le monde. Une forte proportion de patients souffre d’un échec du traitement par l’antimoine pentavalent ou la pentamidine L’amphotéricine B est la seule option thérapeutique viable. formulation orale approuvée de la miltéfosine doit encore être disponible dans le commerce et est limitée par son potentiel tératogèneLa longue durée du traitement par AmB pour les semaines VL réduit remarquablement la disponibilité des lits d’hôpital, et, par conséquent, les schémas thérapeutiques de courte durée En outre, le traitement prolongé entraîne une forte proportion de patients ne recevant pas de médicaments à la dose ou pendant la durée recommandée et constitue l’un des facteurs importants responsables de l’émergence de souches pharmacorésistantes Avec l’administration de doses dose, toutes ces possibilités sont évitées. Cette étude est l’un des rares grands essais cliniques multicentriques de traitement de la LV et Les enfants et les adultes, quelle que soit la gravité de la maladie, étaient atteints d’une maladie sévère et ont répondu avec succès au traitement par L-AmB à dose unique. Cette perfusion de L-AmB à dose élevée était sûre et bien tolérée par notre population de patientsCe régime ultra-court est susceptible d’être extrêmement populaire, car une hospitalisation prolongée signifie une perte de salaire journalier, non seulement pour le patient, mais aussi pour les autres membres de la famille du patient qui pourraient être nécessaires pour des tâches telles que les soins infirmiers. Il a été possible de décharger ces patients après h, l’utilisation de ce régime a également entraîné une augmentation de la disponibilité des lits d’hôpital. Ceci est très important dans une partie du monde comme Bihar, en Inde, où, en raison de la rareté des lits, les patients attendent leur admission pendant plusieurs mois, et certains meurent même avant d’être admis à l’hôpital. Sur la base de notre expérience antérieure avec le traitement à dose unique de VL , il a été jugé sûr de décharger Après l’observation, l’application de cette stratégie lors d’épidémies sévères de LV permettra de traiter une population importante de patients en très peu de temps. Même si les patients présentant un échec thérapeutique antérieur ne représentaient qu’une faible proportion des participants à cette étude, tous les centres d’étude attirent les patients des régions où la résistance au SAG est maximale Un taux d’échec du traitement de% pourrait impliquer une augmentation de la résistance à l’AmB résultant de l’utilisation de ce régime; Cependant, comme discuté ci-dessus, ceci doit être considéré par rapport au manque de conformité observé avec les traitements conventionnels. La situation prévalant étant une utilisation irrégulière des médicaments, les chances d’induire une résistance aux médicaments sont beaucoup plus grandes qu’avec les schémas Pour les patients qui présentent un échec initial du traitement, un suivi rapproché et un retraitement avec un AmB conventionnel ou un L-AmB à dose plus élevée minimisent le taux d’échec thérapeutique final et l’émergence d’une résistance aux médicaments contrairement aux souches de Leishmania responsables de VL dans les régions méditerranéennes, au Brésil et, dans une certaine mesure, au Soudan, qui nécessite une dose élevée d’AmB [, -], les souches de L donovani responsables de VL en Inde sont remarquablement sensibles aux faibles doses d’AmB, et même plus sensibles. aux préparations lipidiques de AmB Ainsi, les conclusions tirées de cette étude ou d’autres études de l’Inde ne s’appliquent qu’aux VL survenant dans cette région. Dans le monde développé, le coût de Le traitement par L-AmB peut être utilisé pour obtenir des taux de guérison plus élevés ~% Cependant, dans les régions où la LV est endémique, l’abordabilité est un facteur important pour décider sur l’application d’un régime particulier Le traitement à dose unique réduit non seulement le coût hospitalier, même s’il n’est pas très élevé en Inde, mais réduit aussi drastiquement le salaire perdu pour la famille. % plus élevé que celui du traitement avec la table AmB conventionnelle; Cependant, les augmentations de la sécurité, de la facilité d’administration et de la disponibilité hospitalière favorisent fortement l’adoption du traitement à dose unique. En outre, les taux de guérison obtenus avec une dose de mg sont demeurés semblables à ceux obtenus lors de notre étude pilote précédente. – dont le coût est comparable à l’AMB classique – un essai d’équivalence mg vs mg pourrait suggérer que la dose la plus faible a une efficacité similaire à celle de la dose plus élevée et pourrait permettre une application plus large du schéma posologique unidose

Tableau View largeTélécharger les coûts estimés pour le traitement de la leishmaniose viscérale à Bihar, en Inde, selon le schéma thérapeutiqueTable View largeTélécharger des coûts estimés pour le traitement de la leishmaniose viscérale au Bihar, en Inde, par régime médicamenteux Dans les régions à taux d’échec élevé, le traitement SAG n’est pas Le prix du L-AmB pourrait être abaissé par l’adoption par le fabricant de médicaments d’une politique de double prix pour les régions économiquement défavorisées et par des subventions du gouvernement de l’Inde ou de l’OMS, ce régime très attrayant et utile pourrait être utilisé par le gouvernement local de Bihar, en Inde, pour un programme visant à l’élimination de cette maladie