Raccourcir le traitement de la tuberculose avec les fluoroquinolones: perdu dans la traduction

L’échec récent des schémas contenant des fluoroquinolones à raccourcir la durée du traitement de la tuberculose dans des essais de phase coûteux a soulevé de sérieuses questions sur la fiabilité des modèles précliniques de la tuberculose, en particulier les souris, et le paradigme actuel du développement du régime. modèles et essais cliniques préliminaires sur lesquels étaient basés les essais pivots, concluant que les résultats des essais de phase étaient en accord avec les études précédentes. Enfin, nous proposons des programmes de développement préclinique et clinique plus efficaces et intégrés où les modèles pharmacocinétiques et pharmacodynamiques quantitatifs prédictive des durées de traitement curatif sont énoncées

Compte tenu de ces obstacles, les études de phase reposent largement sur les résultats des modèles précliniques et des essais de phase étudiant des paramètres de substitution Jusqu’à récemment, les études précliniques évaluant de nouveaux régimes ont été largement limitées aux souris. De même, alors que les résultats des essais cliniques introduisant la rifampicine et la pyrazinamide dans les schémas thérapeutiques suggèrent une relation entre la proportion de patients obtenant des cultures d’expectorations négatives et la rifampine et la pyrazinamide. à des mois et des proportions réapparaissant après traitement , la capacité de ce paramètre binaire à prévoir la durée du traitement nécessaire pour éviter une rechute chez une proportion suffisamment élevée de patients reste incertaine L’évaluation de nouveaux schémas expérimentaux en phase Les résultats très attendus des essais de phase évaluant les schémas de traitement de mois intégrant la moxifloxacine et la gatifloxacine dans le schéma thérapeutique de première intention ont récemment été très utiles pour réexaminer l’utilité des outils et des analyses utilisés lors du traitement préclinique et clinique. publié Bien que ces essais aient uniformément échoué à atteindre leur objectif principal de démontrer la non-infériorité des schémas contenant des fluoroquinolones par mois par rapport au régime standard de mois et à légitimer le doute sur l’état actuel de la tuberculose. développement, l’opportunité de réexaminer de manière critique les résultats et les interprétations des études cliniques précliniques et précoces sur lesquelles ces essais étaient basés ne devrait pas être perdue. L’utilisation de fluoroquinolones pour traiter la tuberculose est apparue après des démonstrations de l’activité in vitro et in vivo de la ciprofloxacine et ofloxacine contre Mycobacterium La tuberculose et leur efficacité clinique contre la TB-MR L’excitation s’est intensifiée avec le développement de fluoroquinolones plus puissantes dans la s: lévofloxacine L et les deux -méthoxyquinolones, la moxifloxacine M et la gatifloxacine G sur la base de données d’activité in vitro et de Les essais en trois phases ont été lancés pour évaluer si le remplacement de l’éthambutol, agent largement bactériostatique, par la moxifloxacine ou la gatifloxacine pendant la première phase du traitement, augmenterait le taux de conversion des cultures d’expectoration. Par un rapport de quelques rechutes après traitement par des schémas thérapeutiques de 1 mois incorporant l’ofloxacine dans le traitement de première intention d’un essai ne présentant pas de groupe témoin en thérapie standard, la moxifloxacine a démontré une activité bactéricide précoce comparable à l’isoniazide chez les patients tuberculeux. des résultats similaires ont suivi rapidement pour la gatifloxacine et à haute dose c.-à-d., gd Après une série concomitante d’expériences chez la souris, le remplacement de l’isoniazide par la moxifloxacine a augmenté l’activité bactéricide du traitement de première ligne et raccourci la durée du traitement nécessaire pour prévenir la rechute après l’achèvement du traitement , un essai de quatrième phase Tableau Dans l’essai multicentrique remplaçant l’éthambutol par la moxifloxacine, les bras RHZM présentaient une proportion plus élevée de sujets ayant des cultures d’expectorations négatives après et semaines, mais pas après des semaines, de traitement par rapport aux bras RHZE Dans l’essai à site unique mené au Brésil, les sujets recevant le RHZM étaient plus susceptibles d’avoir des cultures d’expectorations hebdomadaires négatives au bout de plusieurs semaines, ainsi qu’une semaine de traitement et un temps médian significativement plus court pour l’expectoration conversion Dans l’essai de phase OFLOTUB, l’utilisation de moxifloxacine ou de gatifloxacine à la place de l’éthambutol Cependant, dans le modèle des effets mixtes non linéaires, les bras RHZM et RHZG ont atteint la limite inférieure de détection dans la culture des expectorations une semaine plus tôt que la précédente. En outre, dans l’analyse secondaire comparant les proportions de sujets ayant des cultures d’expectorations négatives après des semaines de traitement, aucun bras contenant des fluoroquinolones n’était statistiquement supérieur au bras témoin L’essai multicentrique évaluant la substitution de la moxifloxacine pour l’isoniazide a trouvé une différence non significative dans la proportion avec des cultures d’expectorations négatives à semaines Une différence similaire modeste mais statistiquement significative dans la conversion de culture d’expectoration à mois a été observée dans un essai ultérieur Malgré le bénéfice incohérent et tout à fait modeste des fluoroquinolones dans les essais de phase, organisé et lancé, avant même que tous les résultats de la phase étaient disponibles

Lévaluation de la proportion de patients infectés par le VIH Régime Négatif Expectations à la semaine Solide Moyenne P vs Phase de Contrôle b Burman et al Juillet -Mars dans les pays d’Amérique du Nord et d’Afrique enrôlés / analysés% patients RHZE% NS NSZM% a Conde et al [ ] Octobre – Mars site au Brésil inscrit / analysé en mITT% patients RHZE% mITT RHZM% Rustomjee et al Juin -Juin sites en Afrique du Sud enrôlé / analysé% patients RHZE% NS RHZM% RHZG% Dorman et al Février – MITT% patients RHZE% mITT RMZE% Référence de l’essai clinique et de la période d’étude Nombre et emplacement des sites cliniques Nombre de sujets inscrits / analysés Proportion de sujets infectés par le VIH Résultat du régime P vs Phase de contrôle a Gosling et al site en Tanzanie inscrit / analysé pour EBA% patients H mg d EBA moyen en log UFC / mL / j = NS R mg d M mg d Pletz et al site en Allemagne inscrit / analysé% exclu H mg / kg d EBA moyen en log UFC / mL / j = NS M mg d Johnson et al ≥ sites au Brésil inscrits / analysés en EBA étendu% exclus H mg d Moyenne EBA entre d- en log UFC / ml = NS L mg d M mg d G mg d Référence de l’essai clinique et de la période d’étude Nombre et emplacement des sites cliniques Nombre de sujets inscrits / analysés Proportion de patients infectés par le VIH Régime Négatif à wks Solide moyen P vs phase de contrôle b Burman et al Juillet -Mars dans les pays d’Amérique du Nord et d’Afrique inscrits / analysés% patients RHZE% NS NSZZ% a Conde et al Octobre -Mars site au Brésil inscrits / analysé en mITT% patients RHZE% mITT RHZM% Rustomjee et al Juin -Juin sites en Afrique du Sud inscrits / analysés% patients RHZE% NS RHZM% RHZG% Dorman et al Février -Mars sites dans les pays des Amériques, Afric a et Europe inscrit / analysé en mITT% patients RHZE% mITT RMZE% Abréviations: CFU, unité formant une colonie; EBA, activité bactéricide précoce; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; mITT, intention modifiée de traiter; NS, not significanta Résultats combinés sur les milieux solides et liquidesVoir en grandLes résultats des essais de phase étant mitigés, les essais de phase apportent une réponse définitive et décevante Trois essais évaluent le remplacement de l’éthambutol par la moxifloxacine ou par la gatifloxacine. était un essai randomisé en double aveugle comparant deux schémas RHZM / RHM et RMZE / RM de deux mois au contrôle RHZE / RH de [mois] Malgré un délai de conversion des cultures d’expectorations légèrement plus court, des résultats défavorables ou des rechutes après plusieurs mois L’essai en Inde du Sud était un essai randomisé en ouvert comparant RHZM / RHM et RHZG / RHG à RHZE / RH mais avec chaque régime administré trois fois par semaine au lieu de chaque jour Initiation du bras moxifloxacine a été retardé pour l’année en raison de la difficulté à se procurer le médicament Comparé au bras de contrôle, la conversion de la culture d’expectoration à un mois Cependant, l’essai a été interrompu prématurément en raison de taux plus élevés de récurrence de la tuberculose dans le bras gatifloxacine. Le bras moxifloxacine a été interrompu plusieurs mois plus tard, ayant moins de sujets que les autres Les taux de récurrence dans la moxifloxacine et les groupes témoins n’étaient pas statistiquement significatifs. Cependant, le nombre moins élevé de sujets inscrits dans le premier groupe pourrait avoir réduit la puissance statistique des analyses de l’essai randomisé ouvert OFLOTUB comparant RHZG / RHG à RHZE / RH , En outre, la proportion de sujets ayant des résultats défavorables, échec, rechute ou réinfection au mois après l’enrôlement, ou la mort ou le retrait pendant le traitement était de% dans le bras expérimental vs% dans le groupe expérimental. bras de contrôle modifié l’intention de traiter l’analyse mITT, une différence principalement due à une récurrence plus élevée Les taux plus élevés de résultats défavorables dans les groupes témoins dans chaque essai comparé au taux d’efficacité souvent cité de ≥% provenant d’essais historiques sont probablement de nature multifactorielle. Les facteurs contributifs comprennent les analyses basées sur le mITT plutôt que sur Populations co-infectées par le VIH et sujets atteints d’immunodéficience humaine ayant des résultats plus défavorables dans les essais REMOX-TB et OFLOTUB mais exclues de l’étude sur l’Inde du Sud On peut aussi spéculer sur l’impact négatif de la réduction de la dose de pyrazinamide au cours du temps et le remplacement de la streptomycine par l’éthambutol dans les schémas thérapeutiques actuels, en particulier chez les sujets infectés par des isolats résistants à l’isoniazide, dont les résultats étaient numériquement plus élevés dans ces essais. Ces résultats justifient les essais en cours et futurs visant à optimiser le traitement de première intention.

Résultats de l’essai clinique en phase de tableau avec les régimes contenant de la fluoroquinolone Référence de l’essai clinique et de la période d’étude Nombre et emplacement des sites cliniques Nombre de sujets inscrits / analysés Proportion de sujets infectés par le VIH Régime Résultats défavorables P vs Contrôle Analyse mITT Essai REMox TB Janvier-octobre pays d’Afrique, d’Asie, d’Amérique centrale & gt; Nombre de patients inscrits / inclus dans le groupe des patients traités par le MITT% RHZE / RH% … RHZM / RHM% NS RMZE / RM% NS Essai sud-indien Mai-Octobre sites inscrits en Inde du Sud inscrits / inclus dans le MITT% exclus RHZE / RH% … RHZM / RHM % RHZG / RHG% Essai OFLOTUB Juin – Pays d’Afrique inscrits / inclus dans le groupe des patients hospitalisés en% mitt% RHZE / RH% … RHZG / RHG% NS Référence des essais cliniques et durée de l’étude Nombre et emplacement des sites cliniques Nombre de sujets inscrits / Proportion analysée de sujets infectés par le VIH Régime Résultats défavorables P vs Analyse mITT de contrôle Essai REMox TB Janvier-Octobre pays en Afrique, en Asie, en Amérique centrale & gt; Nombre de patients inscrits / inclus dans le groupe des patients traités par le MITT% RHZE / RH% … RHZM / RHM% NS RMZE / RM% NS Essai sud-indien Mai-Octobre sites inscrits en Inde du Sud inscrits / inclus dans le MITT% exclus RHZE / RH% … RHZM / RHM % RHZG / RHG% Essai OFLOTUB Juin – Pays d’Afrique en octobre inscrits / inclus dans le groupe des patients hospitalisés en MITT% RHZE / RH% … RHZG / RHG% NS Abréviations: VIH, virus de l’immunodéficience humaine; mITT, intention modifiée de traiter; L’échec de ces essais de phase à démontrer un effet de raccourcissement du traitement des fluoroquinolones a amplifié les inquiétudes quant à la fiabilité des approches précliniques et cliniques précoces du développement du régime qui ont inspiré leur conception. Les modèles murins utilisés pour évaluer les régimes contenant de la moxifloxacine ont reconnu Pour répondre à cette question, nous avons compilé les données de rechute de toutes les études publiées sur les modèles murins comparant les régimes substituant la moxifloxacine à l’isoniazide ou à l’éthambutol avec la norme de prudence et Déterminé l’ampleur de l’effet de raccourcissement du traitement associé à la moxifloxacine, basé sur les taux de rechute après traitement. Les données murales pour la gatifloxacine n’existent pas dans la littérature publiée. Les études murines ont été regroupées selon la voie d’infection, la période d’incubation, la IgM testé Pour chaque régime dans chaque groupe, les données de rechute ont été combinées pour produire des proportions agrégées de souris ayant rechuté après chaque régime pour différentes durées et le% d’intervalle de confiance IC% illustre comment l’effet de raccourcissement du traitement a été estimé par rapport à un régime de contrôle où l’effet de raccourcissement du traitement est d’environ mois Si un régime d’essai est capable de raccourcir la durée du traitement d’une marge comprise entre et mois, alors la proportion de souris en rechute devrait tomber entre les lignes jaunes et vertes un régime d’essai n’est pas capable de raccourcir le traitement d’au moins un mois, la proportion de souris en rechute devrait tomber au-dessus de la ligne jaune

Figure Vue largeToile de téléchargementÉvaluation des effets de raccourcissement du traitement Les triangles rouges représentent la proportion de souris qui rechutent après avoir reçu le schéma de contrôle pendant plusieurs durées. Les barres d’erreur représentent l’intervalle de confiance en% Voir le panneau A La ligne jaune indique la proportion hypothétique de souris susceptibles de rechuter. était capable de raccourcir la durée du traitement par mois sans affecter le taux de rechute De même, la ligne verte indique la proportion hypothétique de souris susceptibles de rechuter si un régime test pouvait raccourcir la durée du traitement de plusieurs mois. rechute après traitement avec le régime d’essai Si le régime d’essai est capable de raccourcir la durée du traitement de plusieurs mois, alors la proportion de souris en rechute devrait tomber dans la zone remplie de vert sous cette courbe. le pro La ligne jaune indique la proportion hypothétique de souris susceptibles de rechuter si un régime d’essai était capable de raccourcir la durée du traitement par mois sans affecter le nombre de souris qui récidivent après avoir reçu le régime témoin pendant diverses durées. taux de rechute De même, la ligne verte indique la proportion hypothétique de souris susceptibles de rechuter si un test était capable de raccourcir la durée du traitement de plusieurs mois. Le cercle bleu indique la proportion de souris rechutant après le traitement avec le schéma test. de raccourcir la durée du traitement de plusieurs mois, puis la proportion de souris rechute devrait tomber dans la zone verte remplie sous cette courbe Avant l’achèvement des essais de phase, l’impact du remplacement de l’isoniazide par la moxifloxacine a été étudiée dans différents modèles murins subaigu dose d’infection par aérosol, infection intraveineuse IV à forte dose subaiguë infection par aérosol chronique à faible dose dans des expériences menées par des groupes indépendants d’investigateurs utilisant différentes souches de souris et différentes souches de M. tuberculosis Sur la base des proportions de souris rechutant après traitement avec différentes durées de chaque schéma thérapeutique, la taille globale du traitement L’effet de réduction de la substitution de l’isoniazide par la moxifloxacine variait entre un maximum de et entre mois dans les modèles d’infection subaiguë à forte dose Figure A et B à mois ou moins pour les modèles d’infection chronique à faible dose Figure C et D mais jamais atteints [, -,] Moins de données murines comparant RHZM / RHM avec RHZ / RH, avec ou sans E, sont disponibles Cependant, la taille de l’effet associé à l’utilisation de la moxifloxacine était clairement & lt; mois Figure E et F Dans tous les régimes, Z et E ont été abandonnées après des mois

À la main, cela indique que dans les essais de phase, les sujets atteints de maladies non cavitaires sont moins informatifs pour prédire les durées de traitement nécessaires pour toute la population de patients tuberculeux. Les essais de phase future peuvent être plus efficaces et instructifs. ils excluent les sujets ayant une maladie non cavitaire ou inscrivent un nombre suffisant de participants avec des cavités pour permettre une analyse robuste de sous-groupe. Les facteurs contribuant à la diathèse de rechute associée à une maladie cavitaire sont multifactoriels et comprennent des charges bactériennes plus élevées, une pénétration réduite du médicament sur le site d’infection et Fonction effectrice immunitaire adéquate à la surface de la cavité L’impact de la charge bactérienne initiale, mesurée par le frottis d’expectoration ou le temps de positivité dans les systèmes de culture liquide, sur la rechute a été récemment confirmé Les prédicteurs de rechute ne sont pas toujours évidents initiation D’autres prédicteurs peuvent seulement émerger pendant la thérapie F Par exemple, une faible exposition systémique aux principaux médicaments stérilisants (p. ex. rifamycines et pyrazinamide) due à la variabilité pharmacocinétique des populations de patients réduit le taux de stérilisation des expectorations et devrait interagir avec la cavitation pour amplifier le risque de rechute. les patients débutant le traitement avec les charges bactériennes les plus élevées et connaissant le plus lent déclin des charges bactériennes, comme mesuré par la pente β dans les systèmes de culture liquide pendant les premières semaines de traitement constituent un sous-groupe le plus susceptible de rechute. ces patients restent culturellement positifs pendant des semaines, en particulier en utilisant des systèmes de culture liquide plus sensibles, les critères de phase actuels basés sur la proportion de sujets convertissant des cultures en semaines sont inadéquatement pondérés vers les résultats chez les patients les moins susceptibles de rechute. sont en cours, nous postulons que les sujets individuels » les données de temps de positivité en série des systèmes de culture liquide pourraient être utilisées pour estimer la charge bactérienne au début du traitement et au fil du temps afin de développer des modèles quantitatifs de charge bactérienne dans le temps pour des sujets individuels et que ces courbes pourraient être extrapolées à un critère de «stérilisation» ou «limite de guérison» prédictif de la durée du traitement nécessaire pour prévenir une rechute Une telle approche peut devoir être ajustée pour des variables importantes liées au statut immunitaire de l’hôte et pour des populations bactériennes viables non présentes ou non cultivables. En cas de succès, des données PK / PD pharmacocinétiques / pharmacodynamiques pourraient être incorporées pour construire des modèles PK / PD intégratifs qui pourraient révéler d’autres opportunités d’optimisation du régime et améliorer la conception des essais. Par exemple, il a été suggéré que des doses plus élevées de moxifloxacine La rifampicine pourrait avoir de meilleurs résultats dans les essais de phase L’exposition à la rifapentine était récemment Les analyses quantitatives similaires pourraient être appliquées à des modèles précliniques et affinées dans des modèles précliniques pour fournir une PK / PD translationnelle plus prédictive. Dans ce paradigme, des hypothèses basées sur des relations PK / PD quantitatives pour des composants médicamenteux développés dans des modèles précliniques qualifiés seraient testées et affinées dans des essais de phase afin de renforcer la confiance qu’un nouveau schéma thérapeutique fonctionnera comme prévu en phase Quels modèles précliniques sont qualifiés pour fournir des données pour ce cadre A ce jour, le modèle de la fibre creuse de la tuberculose est le seul modèle d’efficacité préclinique qui a été présenté à un organisme de réglementation pour une décision formelle de qualification développement du traitement antituberculeux Cependant, l’initiative de la voie critique pour les traitements antituberculeux ntly évaluer un certain nombre de modèles in vivo, y compris les souches de souris traditionnelles ainsi que les souris CHeB / FeJ, marmousets, et d’autres modèles pathologiquement similaires, pour le processus de qualification Plutôt que de s’appuyer sur un modèle préclinique pour les intrants nécessaires pour cette PK / Dans le cadre de la PD, il est probable que l’utilisation de différents modèles avec des qualifications différentes, soit plus traitables, plus proches de la pathologie humaine, etc. de façon coordonnée et complémentaire, constitue le chemin critique le plus efficace. le développement de modèles PK / PD quantitatifs qui cherchent à lier les résultats précliniques et cliniques est probablement le moyen le plus puissant et le plus efficace de déterminer quels modèles précliniques sont réellement qualifiés pour guider le développement du traitement antituberculeux. en fin de compte peut être le meilleur moyen de comprendre quels modèles précliniques et les essais cliniques en phase précoce c un vraiment nous dire

Remarque

Conflits d’intérêt potentiels REC a consulté pour les industries Merck et Otsuka et son épouse détient des actions Merck Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués