Holford NHG et Sheiner LB &#x0201c ; Compréhension de la relation dose-effet-application clinique des modèles pharmacocinétiques-pharmacodynamiques &#x0201d ;, Clin Pharmacokin 6: 429 – 453 (1981) — La Backstory

Mon intérêt personnel à comprendre la dose – concentration – relation d’effet a commencé pendant ma formation d’étudiant en médecine à l’Université de Manchester en Angleterre. En 1967, le Département de pharmacologie a introduit un baccalauréat en sciences d’un an que les étudiants en médecine pouvaient suivre entre la deuxième et la troisième année du cours de médecine. Seuls deux étudiants ont postulé et c’est ainsi que j’ai été accepté pour un cours intensif et pratique en pharmacologie. L’une des premières séances de laboratoire a consisté à étudier les contractions d’un segment d’iléon de cobaye en réponse à l’acétylcholine (Fig phobie.   1). Cela m’a appris la différence entre la dose et la concentration, la nature asymptotique de la relation entre la concentration et la variabilité souvent inexplicable des systèmes biologiques (Qu’est-il arrivé à la réponse à 16   ng / mL?). # x000a0; 1Concentration d’acétylcholine – relation d’effet. Les contractions d’un segment d’iléon de cobaye en suspension dans une solution chaude de Krebs oxygénée sont enregistrées après ajout de doses connues d’acétylcholine à un volume fixe de sorte que la concentration … Mais il y avait plus de plusieurs heures dans le laboratoire de pharmacologie. Mon mentor, Bob Foster, a insisté pour que nous lisions la littérature et un papier qui s’est démarqué était par Arunlakshana et Schild (1). Cet article décrit la base quantitative pour décrire les relations de concentration et d’effet, y compris l’action des antagonistes compétitifs et non compétitifs. Je me souviens encore de mes luttes pour comprendre les mathématiques. Les mathématiques ont toujours été une faiblesse pour moi. J’ai fait tellement mal en mathématiques à l’école que je ne pouvais pas aller à l’université pour faire de la physique comme je le souhaitais, mais je devais apprendre la biologie pour aller à l’école de médecine.En 1975, je suis arrivée en Californie avec une formation de 3 ans en médecine interne et offre d’une bourse en pharmacologie clinique à l’Université de Californie à San Francisco. Quelques semaines après mon arrivée, j’avais été formé par Malcolm Rowland, Les Benet, Sid Riegelman, Tom Tozer, Wolfgang Sadee et Lewis Sheiner. Je n’avais pas réalisé avant plusieurs années que j’étais à l’épicentre d’une explosion de la pensée pharmacocinétique et pharmacodynamique. Sid Riegleman a reçu une subvention de la FDA pour étudier la biodisponibilité et la bioéquivalence des formulations de quinidine. Il m’a demandé d’être la personne médicalement qualifiée pour prendre la responsabilité des aspects cliniques de l’étude. Les concentrations de quinidine étaient sous la responsabilité de Peter Coates et de Theo Guentert, qui devinrent plus tard des leaders clés de la pharmacologie clinique dans l’industrie pharmaceutique européenne. On m’a demandé d’enregistrer l’ECG et de faire des mesures d’intervalles ECG parce que l’on savait que la quinidine allongeait l’intervalle QT. Heureusement, la possibilité d’enregistrer des signaux ECG sur bande magnétique plutôt que sur papier était tout à fait possible. Cependant, l’énorme quantité de données collectées m’a finalement forcé à suivre des cours de programmation informatique. C’est le moment où j’ai réalisé que je ne pouvais pas apprendre sur les effets de la drogue juste en dessinant des graphiques.J’avais besoin d’utiliser des modèles quantitatifs pour décrire l’évolution temporelle des changements de l’ECG en fonction de la concentration de quinidine. Lewis Sheiner était le superviseur principal de ma bourse, mais ce n’est qu’après plusieurs années de travail qu’il m’a initié à la modélisation et à l’estimation des paramètres. . Après des mois à essayer de donner un sens à la pharmacodynamique de la quinidine, je me suis suffisamment renseigné sur les ordinateurs et la programmation pour développer un programme de modélisation pharmacocinétique basé sur le système PROPHET soutenu par le NIH. Quand ma fraternité était terminée, j’étais a offert un poste de professeur débutant à l’UCSF et a commencé à aider d’autres boursiers et doctorants qui travaillaient principalement sur des problèmes pharmacocinétiques (PK), mais parfois avec des effets sur les médicaments (2,3) et même avec des récepteurs de médicaments (4). Basé sur mon expérience accumulée des problèmes de PK et de PKPD, Lewis Sheiner m’a encouragé à écrire une critique des idées de PKPD. En fait, nous avons écrit trois critiques très similaires (5 – 7) sur une courte période de temps. Le contenu de chaque revue était plus ou moins le même, mais la revue de Pharmacocinétique Clinique avait plus de chiffres et des expressions mathématiques plus simples, ce qui peut expliquer pourquoi cette revue était beaucoup plus citée que les autres.L’aphorisme “ Pharmacocinétique est ce que le corps fait à la drogue — pharmacodynamique est ce que le médicament fait pour le corps ” Il a été mentionné dans l’un des commentaires que j’ai écrit avec Lewis Sheiner (5) mais je n’ai aucune idée de l’endroit où nous l’avons entendu. Benet croit l’avoir utilisé dans un atelier en 1980 qui a finalement été publié dans un livre en 1984 (8). Cependant, il ya une publication antérieure par Wolfgang Rischel (9) avec ces mots “ Dans Pharmacokinetics nous demandons: Qu’arrive-t-il à la drogue dans l’organisme après sa libération de la forme de dosage? Et en Pharmacodynamique nous demandons: Qu’arrive-t-il à l’organisme sous l’influence de la drogue? ” (Traduit pour moi par le professeur Ritschel). Bien que ces mots soient similaires, ils ne sont pas aussi proches que les mots en suédois attribués à Erik Roos qui était un conférencier en pharmacologie clinique à Gothenberg au début des années 1970 (Hartvig P, communication personnelle, 2009). L’origine de l’aphorisme n’est toujours pas documentée, mais elle a été très utile pour aider à comprendre la différence entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamique. Au moment où ces examens ont été rédigés, le terme pharmacocinétique était encore utilisé pour inclure non seulement l’évolution dans le temps des concentrations de médicaments, mais aussi les effets des médicaments. Les Benet ont cité son utilisation du terme “ pharmacokinetics ” le 2 octobre 1980 à la première conférence nord-américaine sur les effets des états pathologiques sur la pharmacocinétique clinique à Vancouver, C.-B. “ La pharmacocinétique est l’étude de la cinétique d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’excrétion des médicaments. , réponse thérapeutique et toxique chez l’homme et les animaux. ” (Benet LZ, communication personnelle, 2008). On se souviendra de Lewis Sheiner pour ses nombreuses contributions à la pharmacologie clinique et à la science de la pharmacométrie. Un de ses papiers les plus remarquables reliant la concentration et l’effet était parmi ses premières publications. Il a décrit un modèle de renouvellement des facteurs de coagulation et comment l’évolution temporelle du temps de prothrombine pouvait être prédite à partir de la concentration de warfarine (10). Cet article a non seulement fourni une explication physiologique et pharmacologique liée aux retards dans l’effet des médicaments, mais a également évalué le coût et l’efficacité d’un programme informatique pour prédire les doses futures. Sa publication pharmacodynamique suivante, 7 &#x000a0, des années plus tard, était beaucoup plus empirique. Les concentrations salivaires de procaïnamide étaient évaluées comme une alternative aux concentrations sanguines et on a remarqué que les changements de l’intervalle QT étaient plus étroitement liés à la salive que les concentrations sanguines (11). Il s’est écoulé encore 3 ans et demi avant sa description du modèle du compartiment à effets en utilisant des études sur la d-tubocurarine réalisées par Don Stanski (12). Cette méthode générale de description des effets médicamenteux retardés était l’état de l’art de la modélisation PKPD au moment de notre revue, et Don Stanski, qui était un boursier de pharmacologie clinique avec Lewis Sheiner, a continué à l’utiliser pour décrire la pharmacodynamique de nombreux médicaments utilisés en anesthésie. Ce n’est que plus tard que Sheiner a découvert que l’idée de compartiment d’effet avait été décrite 1 an auparavant par Segre (13) .Dans les années 20   depuis la publication de “ Understanding ” passer en revue l’idée d’utiliser PK pour expliquer le cours du temps des effets est devenu largement utilisé. Mais avoir un modèle PK piloté par les données n’est pas vraiment nécessaire. L’idée d’une entrée contrôlée par PK peut être utile pour décrire les réponses aux médicaments. J’ai été en mesure d’utiliser l’idée d’un modèle de compartiment d’effet pour montrer que les effets de la tacrine dans la maladie d’Alzheimer ont été retardés beaucoup plus longtemps que ce que l’on pouvait prédire à partir des études pharmacocinétiques (14).La même idée a ensuite été étendue aux effets de la lévodopa dans la maladie de Parkinson et a été essentielle pour distinguer les effets symptomatiques à apparition lente des effets modificateurs persistants de la maladie (15). La combinaison de modèles de PKPD avec des modèles pour la progression de la maladie fournit maintenant un cadre pour comprendre la prolongation de la survie et retarder d’autres événements cliniques. Ceci est la prochaine frontière à explorer par les pharmacologues cliniques dans le but de comprendre les actions des médicaments et comment améliorer la santé humaine. | ​​N | Réponses inflammatoires et immunitaires à la dépression