La thérapie antirétrovirale et l’évolution clinique des lésions génitales associées au virus du papillome humain chez les femmes séropositives

L’effet du traitement antirétroviral sur l’histoire naturelle des lésions génitales associées au papillomavirus humain a été évalué chez des femmes infectées par le VIH qui ont été suivies pendant des années. Des examens gynécologiques ont été effectués tous les mois sur des séquences de VPH dans des cellules cervico-vaginales, analysés par amplification en chaîne par polymérase et typés par analyse de polymorphisme de longueur de fragment de restriction, ont été détectés à plusieurs reprises chez les femmes; avait une infection transitoire par le VPH Des lésions génitales ont été trouvées chez les patients; la prévalence était comparable chez les femmes qui recevaient différents schémas antirétroviraux La régression des lésions de bas grade était plus fréquente chez les patients recevant un traitement antirétroviral hautement actif que chez ceux recevant d’autres schémas thérapeutiques; En conclusion, nos données montrent que le traitement antirétroviral n’empêche pas le développement de lésions associées au VPH et n’élimine pas l’infection par le VPH; Par conséquent, un suivi gynécologique précoce et rigoureux des femmes infectées par le VIH est justifié

L’histoire naturelle de l’infection par le VIH a été profondément modifiée par l’utilisation d’IP inhibiteurs de la protéase en association avec des inhibiteurs de la transcriptase inverse: HAART En effet, les décès dus aux maladies liées au SIDA ont diminué de% depuis l’introduction du HAART et plusieurs complications opportunistes Les néoplasmes opportunistes, par exemple le sarcome de Kaposi et le lymphome primitif du SNC, ont été considérablement réduits Dans la néoplasie cervicale intraépithéliale associée au papillomavirus humain, le VPH a été classé comme stade B et le cancer invasif du col a été classé comme SIDA En ce qui concerne les lésions génitales induites par le VPH, les femmes infectées par le VIH diffèrent des immunocompétentes à plusieurs égards: l’ADN du VPH est détecté plus fréquemment et a plus tendance à persister chez les femmes infectées par le VIH ; Les lésions dysplasiques induites par le VPH sont à la fois plus fréquentes et plus sévères chez les femmes ayant un plus haut degré d’immunosuppression ; Lésions intraépithéliales squameuses Les SIL gérées par les traitements chirurgicaux conventionnels montrent des taux de persistance et de récurrence plus élevés Il a été suggéré que le VIH pouvait influencer les résultats cliniques d’une infection par HPV, principalement en diminuant la réponse immunitaire systémique et locale. Les interactions virales pourraient également jouer un rôle L’histoire naturelle de la maladie cervicale chez les femmes séropositives est encore mal comprise Un grand intérêt a accompagné la disponibilité à grande échelle du traitement antirétroviral hautement actif chez les femmes infectées par le VIH au cours de cette période. pays développés, et plusieurs études ont évalué l’impact de HAART sur les lésions associées au VPH; les résultats préliminaires de l’efficacité des HAART ont été suivis de données suggérant un effet limité ou nul sur les infections à HPV anogénitales et cutanées De plus, en raison du manque d’efficacité de HAART pour réduire le développement et la progression des lésions dysplasiques cervicales, une méta -analyse impliquant des sujets infectés par le VIH d’Amérique du Nord, d’Europe et d’Australie pour la période – a conclu qu’il n’y avait pas eu de changement significatif dans le taux d’incidence du cancer invasif du col de l’utérus commencé en, impliquant des infections génitales HPV et des lésions associées chez les femmes séropositives

Méthodes

Population étudiée A partir du mois d’août pour Vicenza et mars pour Padoue, toutes les femmes infectées par le VIH dans les unités de traitement des maladies infectieuses des hôpitaux de Vicence et de Padoue, situées dans le nord-est de l’Italie, ont été consultées gynécologiquement. Les données sociodémographiques et les facteurs de risque d’infection par le VIH ont été obtenus, de même que les antécédents gynécologiques, obstétriques et sexuels. Le traitement antirétroviral HAART a été défini comme toute combinaison de traitement incluant ⩾ IP, inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse NRTI en combinaison avec un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse NNRTI, ou INTI; Les groupes HAART, non-HAART et aucun groupe de traitement étaient constitués de sujets recevant systématiquement le même traitement. Les femmes dont le régime antirétroviral était passé du traitement antirétroviral à la multithérapie HAART ou vice versa pendant le suivi en raison d’effets secondaires ou d’échec du traitement a formé un groupe séparé désigné le groupe «thérapie antirétrovirale divers» Après examens gynécologiques et colposcopiques, des échantillons ectocervical et / ou vaginaux et endocervicaux ont été obtenus en utilisant une spatule Ayre, pour Papanicolaou Évaluation de Pap, et un coton-tige, pour l’analyse du VPH Des visites de suivi étaient prévues chaque mois À chaque visite, les données sur l’état clinique, le nombre de cellules CD, le VIH et les antirétroviraux reçus ont été mises à jour et un examen gynécologique a été effectué. les lésions intraépithéliales ont été traitées selon les protocoles pour les femmes immunocompétentes, comme suit: suivi étroit pour les SIL de bas grade L GSILs, biopsie dirigée par colposcopie pour HGSIL de haute qualité SIL, et conisation ou excision électrochirurgicale en boucle pour CIN de grade II ou supérieur Régression a été définie comme un résultat de test de Pap normal ou un diagnostic d’un degré inférieur de SIL lors d’examens ultérieurs ou après excision. La persistance était définie par la présence du même degré de lésion au moment du suivi ou du traitement que celui du diagnostic initial. La progression a été déterminée par la présence d’une lésion plus sévère que celle observée au diagnostic initial. par EIA pour les anticorps anti-VIH et confirmé par les résultats des tests Western blot Les CD et les CD ont été déterminés par cytométrie en flux. Les taux plasmatiques d’ARN du VIH ont été dosés au moyen d’une technique RT-PCR HIV-Amplicor Monitor; Roche, ou une technique d’amplification basée sur une séquence d’acide nucléique NASBA; Organon TeknikaLes frottis Pap ont été classés selon le système Bethesda Les suspensions cellulaires cervico-vaginales ont été traitées et analysées pour les séquences HPV, comme décrit ailleurs En bref, l’ADN a été amplifié avec les amorces consensus MY / MY, suivi d’une analyse RFLP des fragments amplifiés pour la définition de type HPV Classification des types de HPV comme un risque faible ou élevé a été fait selon Munoz et al En référence au statut HPV et SIL, les sujets ont été classés sur la base des données enregistrées au départ ainsi que sur Les résultats cliniques ont ensuite été analysés en relation avec le nombre de cellules CD, le type de VPH et l’âge à la détection SIL, ainsi que par rapport à l’évolution. de l’infection au VPH, c’est-à-dire si l’infection était transitoire ou persistante et l’administration d’un traitement antirétroviral pendant le suivi; Pour les patients avec HGSILs, le traitement gynécologique a également été pris en compteAnalyse statistique Les variables catégorielles ont été comparées en utilisant le test exact de Fisher ou des échantillons appariés -test t, le cas échéant, en utilisant GraphPad Instat, version Instant Biostatistics La régression logistique a été utilisée pour estimer les probabilités de lésion régression en fonction de l’âge et du nombre de cellules CD à la détection SIL, classification de l’infection par le VPH, et type de traitement antirétroviral reçu, en utilisant le logiciel SAS logiciel statistique, version SAS Institute

Résultats

gimen c.-à-d., commuté entre non-HAART et HAART À l’entrée de l’étude, le nombre de cellules CD était & lt; cellules / mm en% des patients, entre – cellules / mm en% et & gt; cellules / mm en%; le nombre de cellules CD médian était de cellules / mm, – cellules / mm La charge de VIH disponible pour les sujets était & lt; Copies d’ARN du VIH / mL en% des patients, -, en%, et>% en% L’infection au VPH a été détectée au moins une fois en% des sujets, et seulement% ont eu des résultats négatifs à plusieurs reprises pour le VPH. différents types de VPH détectés, le type était le plus fréquent et a été identifié au moins une fois à l’entrée ou lors du suivi chez% des sujets. Il a été suivi en fréquence par types et chacun en% des sujets; types,,,,, et chacun dans% -% des sujets; et types,,,,, et chacun chez ~% des sujets Une infection mixte a été détectée au moins une fois en% des patients HPV-positifs Des séquences HPV ont été détectées dans des échantillons obtenus chez chacun des patients% Infection persistante avec les mêmes types de virus était présente chez les patients HPV-positifs% des types à haut risque étaient présents chez% des patients, et les types à faible risque étaient présents en%, et les patients% avaient différents types, suggérant la régression d’une infection et la réinfection avec d’autres chez les sujets, Le type de VPH a changé après l’exérèse chirurgicale d’une lésion CIN de grade II ou plus à un mois de suivi. Parmi ces patients, les résultats des tests de VPH étaient négatifs. Seulement% des patients ont présenté une infection transitoire de ces patients, infections à risque et% d’infections à faible risque Aucune différence statistiquement significative dans le nombre de cellules CD ou la charge de VIH n’a été observée par rapport aux données d’état d’infection au VPH non montrées La prévalence des LGSIL était comparable chez les sujets sans HP En revanche, la prévalence des HGSIL était de% des patients parmi les sujets HPV-négatifs,% parmi les patients ayant un HPV transitoire et une infection persistante au VPH [%]. infection, et% parmi les patients qui étaient systématiquement positifs au VPH en considérant les mêmes types de VPH et différents types pour l’analyse statistique, P & lt; LGSILs ont été détectés chez des sujets à l’entrée de l’étude et au cours du suivi HGSIL confirmés comme CIN grade II ou plus par histologie en% des cas ont été diagnostiqués chez les patients à l’entrée de l’étude et chez les patients pendant le suivi Trente-cinq patients ont été excisés avait des conisations et avait des excisions électrochirurgicales en boucle; les patientes ont eu des excisions subséquentes Quatre patientes ont subi une hystérectomie: parmi ces patientes qui sont décédées à la suite de complications chirurgicales, l’hystérectomie était le traitement principal pour le grade III du CIN; dans, il a été effectué pour la maladie récurrente après la conisation; et au cours de laquelle les résultats du test étaient systématiquement négatifs pour l’infection à VPH et les lésions génitales, il a été réalisé pour des saignements utérins manifestes causés par la léiomyomatose. Au moment du diagnostic LGSIL, les numérations cellulaires CD étaient comparables chez les sujets non antirétroviraux. / mm et ceux recevant régulièrement HAART comptent des cellules CD après une moyenne de mois de thérapie, cellules / mm ou non-HAART signifient la numération des cellules CD après une moyenne de mois de thérapie, cellules / mm; cependant, le nombre moyen de cellules CD était significativement plus faible, cellules / mm chez les sujets ayant changé de thérapie groupe HAART vs groupe de traitement antirétroviral divers, P = Globalement,% des sujets avec LGSILs ont montré une régression,% avaient une persistance et% avaient une progression du des lésions; les valeurs moyennes des numérations CDcell au diagnostic LGSIL pour les patients qui ont subi une régression de la lésion et pour ceux qui ne l’étaient pas et, respectivement; En revanche, l’infection au VPH a persisté chez environ% des sujets, quel que soit le type de VPH impliqué. Fait intéressant, chez les patients, la régression n’a été observée qu’à la deuxième ou troisième visite de suivi, en d’autres termes, & gt; année après le diagnostic Une régression des lésions est survenue chez la moitié des sujets non traités et la moitié des sujets traités par HAART, mais seulement chez% des patients traités dans les autres groupes de traitement antirétroviral. Tableau χ =; P = Selon le statut HPV, une régression est survenue chez% des sujets HPV-négatifs, en% de l’infection transitoire par HPV, et dans% des cas avec des résultats de test systématiquement positifs pour le VPH χ =; P =; aucune différence significative n’est apparue en ce qui concerne les types de VPH en comparant les patients avec des types classés à risque faible vs risque élevé et ceux avec un type unique vs ceux avec des types mixtes; données non montrées L’évolution vers les HGSIL s’est produite chez les sujets; Un sujet n’a pas reçu de traitement antirétroviral, a reçu un traitement antirétroviral non HAART, a reçu un traitement antirétroviral et a reçu un traitement antirétroviral divers En analyse multivariée, jeune âge au moment de la détection SIL, classification dans le groupe non HAART et classification dans le groupe de traitement antirétroviral divers ont été indépendamment associés à la persistance ou la progression de la table des lésions

Tableau View largeTélécharger slideL’évolution clinique des lésions intraépithéliales squameuses de bas grade LGSILs et lésions intraépithéliales squameuses de haut grade HGSILs chez les femmes séropositives avec des lésions génitalesTable Voir grandDownload slideL’évolution clinique des lésions intraépithéliales squameuses de bas grade LGSILs et lésions intraépithéliales squameuses de haut grade HGSILs chez Femmes séropositives avec des lésions génitales

Tableau View largeTélécharger la lameL’analyse multivariée de la régression des lésions intraépithéliales squameuses de bas grade LGSIL chez les femmes séropositives avec des lésions génitalesTable View largeTélécharger une diapositiveAnalyse multivariée de la régression des lésions intraépithéliales squameuses de bas grade LGSIL chez les femmes séropositives avec des lésions génitalesHGSILs ont été diagnostiqués en% de les sujets ne recevant pas d’antirétroviraux, en% des patients non traités par HAART, en% recevant un traitement antirétroviral et en% recevant divers schémas thérapeutiques antirétroviraux. Parmi les patients avec HGSILs, l’exérèse chirurgicale et la biopsie ont été réalisées, la biopsie seule a été réalisée Dans l’ensemble,% des patients avec HGSILs ont montré une régression et% ont montré une persistance ou une progression des lésions L’infection à HPV a persisté chez% des patients avec HGSILs, quel que soit le type ou les types de HPV présents; Néanmoins, dans tous les cas où la clairance HPV a été documentée, la régression des lésions a été observée. Les taux de régression étaient comparables chez les patients dans chaque groupe de traitement antirétroviral. Seules les femmes ne recevaient pas de traitement antirétroviral. Les sujets ayant subi une régression avaient un nombre de cellules CD plus élevé au moment du diagnostic HGSIL signifient le nombre de cellules CD, cellules / mm que ceux qui avaient une persistance ou une progression signifient le nombre de cellules CD, cellules / mm, mais la différence n’est pas statistiquement significative P = Les lésions associées à des infections mixtes étaient moins susceptibles de régresser que celles liées à des infections simples des cas P = En relation avec la prise en charge gynécologique, la régression lésionnelle est apparue chez% des patients ayant subi une thérapie excisionnelle et chez biopsie des lésions P = L’analyse multivariée n’a pas pu être effectuée car la validité du modèle s discutable

Discussion

et les études portant sur l’effet du HAART sur l’histoire clinique des lésions anogénitales ont rapporté à la fois l’efficacité [, -] et peu ou pas d’effet [, -] Ces résultats discordants pourraient être liés aux différences dans le nombre de femmes évaluées. À cet égard, les femmes afro-américaines ont montré un risque plus élevé d’infection par le VPH que les femmes blanches , et les taux de cancer invasif du col de l’utérus Les femmes infectées sont élevées en Italie, en France et, dans une moindre mesure, aux États-Unis, mais pas en Afrique et en Australie. En effet, l’augmentation continue de l’incidence du carcinome cervical invasif après indique indirectement que la multithérapie n’a aucun effet préventif, l’augmentation de la longévité associée à la réception de HAART peut augmenter l’incidence du cancer du col de l’utérus et du cancer anal chez les sujets infectés par le VIH à l’avenir. Nous avons évalué prospectivement les femmes infectées par le VIH. ou infections génitales à VPH et lésions associées en relation avec des paramètres immunologiques et virologiques, ainsi qu’en relation avec la réception de thérapies antirétrovirales et excisionnelles, pour des périodes allant jusqu’à plusieurs années. Les femmes avec un diagnostic de LGSIL ont été suivies sans intervention à quelques exceptions près. ; Dans l’ensemble, nos résultats indiquent que: ni la prévalence de l’infection par le VPH, ni le taux de clairance ou de persistance de l’infection par le VPH ne sont modifiés par la réception d’une combinaison de traitement antirétroviral; le taux de régression LGSIL est plus élevé chez les personnes recevant un traitement antirétroviral que chez celles recevant d’autres schémas thérapeutiques antirétroviraux; et la régression HGSIL survient chez la majorité des femmes dont les lésions sont excisées chirurgicalement et qui utilisent un traitement antirétroviral. Robinson et al ont montré que le taux de persistance des HGSIL était significativement plus faible si l’exérèse chirurgicale était associée à la multithérapie. nos données indiquent que les patients infectés par le VIH bénéficient d’un traitement chirurgical lorsqu’ils sont associés à un traitement antirétroviral. Les taux de régression étaient plus élevés chez les patients avec HGSIL que chez ceux avec LGSIL, comme cela a déjà été rapporté . observé chez les femmes plus âgées OU; % CI, – Les femmes avec LGSIL qui ont reçu HAART ont montré des résultats similaires à ceux des femmes dont l’infection VIH a été traitée sans traitement antirétroviral. Aucune corrélation entre les numérations cellulaires CD à la détection SIL et au résultat n’a été observée. Mécanisme des lymphocytes CD circulants, le nombre de cellules CD circulantes pourrait ne pas refléter l’état immunitaire au niveau de la muqueuse cervicale Le résultat clinique des LGSIL était négativement corrélé avec l’infection persistante au VPH, conformément à la notion que l’infection persistante au VPH joue un rôle central dans la carcinogenèse cervicale D’autre part, les résultats de l’analyse multivariée suggèrent que le résultat des lésions chez les patients infectés par le VIH est le résultat d’une interaction complexe entre les facteurs viraux et hôtes, influencés par la réception de la thérapie antirétrovirale HGSIL ont été diagnostiqués dans des proportions similaires dans les différents groupes de thérapie antirétrovirale; De plus, les taux de SIL anale signalés chez un groupe d’hommes pendant la période pré-HAART étaient similaires à ceux rapportés pendant la période HAART . Ces données semblent donc indiquer que la multithérapie, en soi, n’empêche pas l’apparition de D’autre part, nos résultats sur l’issue clinique réussie associée aux HGSIL chirurgicalement excisés chez les patients recevant un traitement antirétroviral, qui sont en accord avec les résultats rapportés par Robinson et al , suggèrent que l’excision de la lésion En outre, une intervention précoce semble également déterminante pour éviter une chirurgie plus extensive, telle qu’une hystérectomie abdominale, qui implique un risque accru de complications chez les femmes infectées par le VIH . Il est intéressant que, parce que la progression des LGSILs s’est produite dans l’année après le diagnostic et parce que les taux de régression ont augmenté avec un suivi plus long Le suivi strict des patients atteints de LGLS sans intervention semble également être une approche sûre dans le traitement des femmes séropositives. Cela suggère également qu’un délai entre l’amélioration de la fonction immunitaire systémique et l’effet cervical local de cette amélioration pourrait exister renouvellement. , nos données prouvent que, chez les femmes séropositives, un suivi gynécologique étroit et continu est justifié pour surveiller l’infection par le VPH et le développement SIL, et un traitement rapide de toutes les lésions de haut grade est recommandé L’utilisation d’un traitement antirétroviral efficace semble être crucial pour obtenir une régression des lésions de haut grade par un traitement chirurgical, ainsi que pour la prise en charge des lésions de bas grade

Remerciements

Nous remercions Mme R Trevisan et Mme M Biscuola pour leur excellent travail technique; les patients; le personnel infirmier des départements des maladies infectieuses de Vicence et de Padoue; et M. S Guzzinati, pour les analyses statistiques