Nanomatériaux pour la réversion de la multirésistance au cancer: un nouvel espoir pour une vieille idée?

Le cancer est une cause majeure de mortalité dans le monde moderne, avec plus de 10 millions de nouveaux cas chaque année.Ce profil devrait augmenter au cours des prochaines décennies puisque la majorité (59%) des personnes atteintes d’un cancer ont plus de 65 ans. En fait, environ une personne sur trois recevra un diagnostic de cancer au cours de sa vie (Siegel et al. 2012, Bosetti et al., 2013). La base du traitement du cancer est la chirurgie, la chimiothérapie, la radiothérapie, la thérapie par anticorps ou une combinaison de ces thérapies (Hanahan et Weinberg, 2000). Pourtant, de nombreux régimes chimiothérapeutiques et radiothérapeutiques ne sont pas exceptionnellement efficaces, en raison des mécanismes de résistance aux médicaments, selon le patient et le type de tumeur. Par conséquent, il existe un besoin urgent de traitements anticancéreux plus efficaces et plus efficaces, afin de réduire l’impact des agents chimiothérapeutiques sur les tissus sains en créant des systèmes plus sélectifs envers les cellules cancéreuses (Alison, 2001, Perez-Tomas, 2006). La résistance multiple aux médicaments (MDR) dans le cancer fait référence à la capacité des cellules cancéreuses à survivre ou à devenir résistantes au traitement d’une grande variété de médicaments. La chimiothérapie anticancéreuse est devenue progressivement sophistiquée au cours des dernières années; Cependant, il n’existe aucune thérapie contre le cancer 100% efficace contre le cancer disséminé. C’est en fait un problème majeur une fois environ 70% des patients ne répondent pas à la chimiothérapie initiale et le taux de survie à cinq ans pour ces patients est un faible 10%. Les mécanismes de MDR comprennent une diminution de l’absorption des médicaments, une réduction de la concentration intracellulaire de médicaments par l’activation des transporteurs d’efflux, des modifications des voies cellulaires en modifiant les points de contrôle du cycle cellulaire, un métabolisme accru des médicaments altère les voies apoptotiques et altère les mécanismes de réparation de l’ADN (Gottesman, 2002). La P-glycoprotéine (P-gp) est le transporteur membranaire le plus connu utilisé dans la MDR et a été décrit pour la première fois à la fin des années 1970 (Juliano et Ling, 1976). Depuis lors, le phénomène de la résistance aux médicaments contre le cancer est devenu un point névralgique de la recherche sur le cancer (Gottesman, 2002; Ullah, 2008). Malgré la découverte de multiples nouvelles signatures d’expression de gènes / protéines ou facteurs associés à la pharmacorésistance. -omics ” technologies, aucune de ces découvertes n’a été utile pour produire des dosages diagnostiques efficaces et spécifiques ou pour améliorer les chimiosensibilisateurs mis à jour. Le succès clinique a également été limité en raison des problèmes de sécurité, une fois que l’une des stratégies les plus courantes contre la MDR est le développement d’inhibiteurs transporteurs de la cassette ATP (ABC), peu efficaces et spécifiques, augmentant la toxicité associée à la chimiothérapie (Lage , 2008). On s’attend à ce que la nanotechnologie et les nanomatériaux fournissent une gamme de dispositifs pour traiter le cancer car leur taille est bien adaptée aux molécules biologiques et aux structures trouvées dans les cellules vivantes (Conde et al., 2012). Les dispositifs et les structures à l’échelle nanométrique ont fourni des percées majeures dans la surveillance et la lutte contre le cancer (Qian et al., 2008, Ren et al., 2012, Conde et al., 2013). La nanotechnologie du cancer offre une multitude d’outils innovants pour traiter et diagnostiquer le cancer, tels que des dispositifs multifonctionnels ciblés capables de contourner des barrières biologiques cruciales et de fournir de multiples agents thérapeutiques directement aux cellules cancéreuses et aux tissus adjacents du microenvironnement tumoral (Sanvicens et Marco, 2008). Les nanoparticules (NPs) sont généralement produites pour délivrer et augmenter la concentration du médicament dans les cellules cancéreuses, en utilisant un ciblage actif et passif. (NPs) sont d’excellents véhicules de ciblage de tumeur en raison de la propriété inhérente unique des tumeurs solides. De nombreuses tumeurs présentent une vascularisation défectueuse et un drainage lymphatique médiocre, en raison de leur croissance rapide, ce qui entraîne un effet de perméabilité et de rétention (EPR) amélioré. Cet effet permet (NPs) de s’accumuler de préférence au site tumoral. Une fois que la tumeur est directement connectée au système principal de circulation sanguine, les multifonctions (NPs) peuvent exploiter plusieurs caractéristiques du système vasculaire nouvellement formé et cibler efficacement les tumeurs (Conde et al., 2012, Schroeder et al., 2012). Cet effet constitue l’un des principaux avantages de (NPs) contre les mécanismes MDR. En fait, les lipides (NPs) et les nanocapsules, les polymères (NPs), les métaux (NPs), les dendrimères et les liposomes ont été signalés pour contourner la pharmacorésistance (Dong et Mumper, 2010) (Figure11). Les nanomatériaux intelligents (c’est-à-dire les liposomes, nanoparticules polymériques, magnétiques, silice et or fonctionnalisées par des inhibiteurs de MDR et des fragments de ciblage) peuvent être utilisés pour contourner les mécanismes MDR … -gp) et la résistance des transporteurs ABC sont des surfactants non ioniques, poly (éthylène glycol), Tween 80 ® et Pluronics ®) qui forment habituellement des liaisons hydrogel avec la protéine pour échapper à la reconnaissance et donc augmenter l’absorption du médicament nanoformulé (Gao et al., 2012). Les transporteurs ABC sont également exprimés dans les cellules normales et il est donc nécessaire d’inhiber ces transporteurs d’efflux de médicament dans les tissus tumoraux préférentiellement, tout en minimisant l’inhibition dans les tissus normaux (Patel et al., 2013) .Certains de ces nanomatériaux ont été utilisés efflux de médicament par les transporteurs de médicaments, augmentant l’effet de rétention de médicament dans les cellules cancéreuses. Ces systèmes comprennent la nanoformultation (spécialement avec des liposomes, nanodiamants, nanoparticules de silice mésoporeuse) de siRNA et des médicaments comme la doxorubicine (DOX), utilisés pour freiner la progression du cancer, inhiber la désintoxication, inhiber les mécanismes de défense cellulaire, activer l’apoptose et réparer l’ADN. et al., 1999, Chen et al., 2009, 2010, Chow et al., 2011). D’autres médicaments comme la vincristine, le vérapamil, la cyclosporine, le paclitaxel, l’oxaliplatine, le cisplatine et la curcumine ont été administrés à l’aide de polymères et de nanoémulsions. composés de surfactants (Soma et al., 2000, Devalapally et al., 2007, van Vlerken et al., 2007, Abu Lila et al., 2009, Ganta et Amiji, 2009, Song et al., 2009, Yadav et al. ., 2009; Aryal et al., 2010). Cette livraison combinatoire de médicaments multiples et d’inhibiteurs de MDR ouvre une énorme quantité de systèmes pour cibler les mécanismes complets de MDR en particulier via l’effet EPR, et en même temps il soulève certains préoccupations importantes à propos de cette approche.Bien que la plupart de ces études ont rapporté une co-délivrance de plusieurs agents dans la même nanoparticule tels que des siRNA, des médicaments chimiothérapeutiques, des anticorps et d’autres inhibiteurs de MDR, ces formulations sont loin d’atteindre d’excellents résultats. Cela arrive une fois que la majorité des médicaments tels que le paclitaxel sont hydrophobes et que les inhibiteurs de la MDR, tels que les gènes associés aux siRNA anti-MDR, sont hydrophiles. Ce fait altère l’une des caractéristiques les plus étonnantes des systèmes de nanoparticules qui est la capacité de charge élevée dans la même formulation. Un autre problème avec le chargement de plusieurs médicaments dans la même nanoformulation réside dans les rapports molaires entre les molécules qui sont souvent incomparables et parfois très difficiles à contrôler et à quantifier. Ceci est un élément clé dans l’optimisation du dosage et la maximisation des effets combinatoires avec les composites nanoformulés (Creixell et Peppas, 2012, Gao et al., 2012) .En outre, l’interaction entre les médicaments chimiothérapeutiques et les inhibiteurs MDR (ie, siRNA) peut se produire lors de l’utilisation de coadministration. En fait, certains des médicaments peuvent fortement influencer l’échappement endosomal et la reconnaissance de siRNA par le RNA (RNA Induced Silencing Complex), qui sont des obstacles / limitations cruciaux pour la traduction de l’ARNi en milieu clinique (Lee et al., 2013). Ces interactions mutuelles entre les médicaments et les siRNA doivent être explorées et optimisées. Cela soulève un autre défi, à savoir l’échappement endosomal des médicaments nanoformulés. Lors de l’endocytose, les médicaments NPs vont généralement dans les compartiments lysosomaux et endosomaux, dans un environnement fortement acide et enzymatique (Hu et Zhang, 2009). Une biomolécule qui contourne l’endosome augmenterait considérablement l’effet thérapeutique. Par exemple, un peptide fusogène favoriserait l’échappement endosomal par un mécanisme sensible au pH dans lequel le peptide devient protoné au pH acide de l’endosome, déstabilisant la membrane endosomale lorsque le peptide protoné fusionne avec lui, permettant la livraison des siRNA au cytoplasme sans souffrir de dégradation. Poly (éthylène imine) (PEI) est un polymère cationique et est également utilisé comme vecteur pour siRNA en raison de sa forte capacité de liaison de siRNA et son effet éponge protonique pour l’échappement endosomal (Creixell et Peppas, 2012) .Cependant, certaines formulations de nanoparticules efficaces ( en particulier des liposomes et des micelles) ont été rapportés en utilisant la capture endocytaire du médicament pour éviter la MDR (Thierry et al., 1993, Huwyler et al., 2002, Rapoport et al., 2002) www.montfordpharmacy.com. Ceci est dû au fait que les médicaments formulés / encapsulés sont plus efficaces que les médicaments libres, car ils ont parfois plus de cytotoxicité pour les cellules cancéreuses résistantes et / ou des rendements d’internalisation améliorés (Huizier et al., 2002, Gabizon et al. l’utilisation de siRNA-NPs sont les nanoformulations antisens oligodésoxynucléotides, une fois sont plus stables dans les matrices biologiques et ont plus de résistance à la dégradation enzymatique (Conde et al., 2010; Wang et al., 2010). En plus du ciblage actif, le long circulant la demi-vie et la cinétique de libération du médicament sont des aspects importants d’une stratégie efficace pour lutter contre la MDR. En fait, le taux de libération du médicament par le NP détermine leur efficacité thérapeutique. Lorsque la libération rapide de médicament peut entraîner leur perte pendant la circulation sanguine, une cinétique lente peut prédisposer les cellules cancéreuses à plus de résistance une fois qu’elles ne sont pas en concurrence avec les pompes à efflux de drogue (Hu et Zhang, 2009).Pour prolonger la durée de vie, les NP à longue circulation sont habituellement recouvertes de polyéthylène glycol (PEG), qui a la capacité de circuler pendant une période de temps prolongée pour permettre une cible efficace d’une cellule / tissu / organe particulier et retarde le l’absorption par les macrophages et les monocytes, du système réticulo-endothélial (RES) (Kommareddy et al., 2005; Uchida et al., 2005). En ce qui concerne la libération de stimuli, les déclencheurs sensibles au pH sont les stratégies les plus courantes sont bien connus pour présenter des conditions acides, ainsi que les compartiments lysosomaux et endosomaux, qui représentent un avantage important pour la libération sélective de médicaments. Plusieurs nanoformulations de libération de médicament déclenchée par le pH ont été rapportées, en particulier celles utilisant des liposomes sensibles au pH (Fattal et al., 2004), polymériques (Roux et al., 2002), micelles (Lee et al., 2008) et les hydrogels (Griset et al., 2009). Généralement, les (NPs) sont enrobés de biomolécules (phosphatidyléthanolamine, poly (éthylène glycol), poly (L-histidine), poly (acide L-lactique), polyméthacrylates, poly (amidoamine)) qui, lorsqu’elles sont protonées, déstabilisent la formulation. (qui deviennent perméables dans l’environnement acide) menant à la libération intracellulaire accélérée / contrôlée. Cette libération cinétique submerge les pompes à efflux de médicaments (P-gp) (Hu et Zhang, 2009). Bien que l’utilisation de substances organiques (NP) telles que les liposomes, les lipides, les micelles et les polymères (NPs) constitue la principale stratégie de médicaments et d’inhibiteurs de MDR, l’utilisation de composés inorganiques (NPs) pour inverser la MDR dans le cancer a également été rapportée.Les systèmes les plus fréquents combinent généralement la silice (Rigby, 2007; Chen et al., 2009); magnétique (Cheng et al. 2011, Singh et al., 2011, Klostergaard et Seeney, 2012) ou l’or (NPs) (Dreaden et al., 2012; Tomuleasa et al., 2012) avec des médicaments spécifiques et des siRNA. La silice (NPs) est un candidat idéal pour le chargement de grandes quantités de médicaments et d’autres composants, en raison du rapport surface / volume élevé et du volume important de pores. Les magnétiques (NPs) permettent une amélioration physique / magnétique des mécanismes passifs pour l’accumulation de réponses magnétiques (NPs) dans le tissu tumoral, conduisant à une augmentation de l’absorption cellulaire. Or (NPs) ont également des propriétés optoélectroniques dépendant de la forme / taille et la voie endosomale pour l’absorption cellulaire des nanoparticules d’or est l’un des principaux avantages pour vaincre MDR (Ayers et Nasti, 2012; Creixell et Peppas, 2012). , une connaissance approfondie a été recueillie dans le domaine émergent des nanomatériaux pour surmonter les mécanismes de résistance multidrogue. Beaucoup de médicaments disponibles pour contourner la MDR étaient dans le passé indisponibles pour cibler ce mécanisme en raison de la faible solubilité et / ou de la stabilité. Les nanomatériaux ont fait de ces médicaments une stratégie possible pour cibler la MDR. Cependant, de nombreux médicaments anticancéreux n’ont jamais été utilisés en nanomédecine (Dong et Mumper, 2010). En outre, les nanomatériaux ont également fourni une plate-forme efficace pour délivrer des charges élevées de médicaments (donc de faibles chances de résistance) de manière spécifique et contrôlée (en utilisant le pH et sensible aux stimuli) avec surface modifiée pour améliorer le temps de l’adoption par le RES. Un autre avantage de l’utilisation de nanomatériaux pour la régression MDR est la réduction drastique de la valeur IC (50) pour la plupart des médicaments nanoformulés, réduisant les doses cliniques des agents chimiothérapeutiques conventionnels, qui montrent des niveaux élevés de cytotoxicité. Cela permet l’expansion de la fenêtre thérapeutique anticancéreuse. Cependant, de nombreux défis impliqués dans la biocompatibilité et la spécificité des nanomatériaux contre la MDR doivent être étudiés plus en détail. D’autres questions cruciales tiennent compte du fait que les agents qui peuvent réduire la MDR in vitro sont parfois inutiles chez les patients, probablement parce que certains médicaments sont piégés dans la circulation par des protéines sériques, par exemple. De plus, de nouveaux fragments de ciblage à base de nanoparticules tels que des anticorps, des mini-corps et des peptides devraient être explorés comme un effet additif de la RPE. De plus, il est important de comprendre que les cellules cancéreuses doivent perdre leurs caractéristiques chimioprotectrices. temps, les cellules non cancéreuses sensibles à la chimiothérapie (c’est-à-dire les cellules souches de la moelle osseuse) doivent être protégées contre les effets des agents chimiothérapeutiques. En fait, la destruction de ces cellules constitue le facteur de toxicité limitant la dose le plus important dans le traitement du cancer. Si nous pouvions repeupler le système sanguin avec des cellules sanguines chimiorésistantes, les patients pourraient recevoir des doses plus élevées d’agents anticancéreux que ce qui pouvait être administré normalement. Ceci pose le problème important de la spécificité et de la toxicité des nanomatériaux comme l’un des principaux obstacles au traitement des tumeurs multirésistantes . Par conséquent, toute nanoformulation qui cible la MDR doit le faire d’une manière spécifique à la tumeur, afin de ne pas affecter la fonction normale des cellules saines. Ceci peut être réalisé en utilisant, par exemple, des ligands de ciblage efficaces combinés avec des pro-médicaments valables.Certaines des nanoformulations de médicaments décrites ici font maintenant l’objet d’essais cliniques chez l’humain. Il est donc prévisible que les nanomatériaux contre la MDR deviendront bientôt monnaie courante dans la clinique d’oncologie.