Traduire la recherche animale en bénéfice clinique

La plupart des traitements sont initialement testés sur des animaux pour plusieurs raisons. Premièrement, les études sur les animaux fournissent un degré de manipulation environnementale et génétique rarement réalisable chez les humains.1 Deuxièmement, il peut ne pas être nécessaire de tester de nouveaux traitements sur des humains si des tests préliminaires sur des animaux montrent qu’ils ne sont pas cliniquement utiles. Troisièmement, les autorités de réglementation concernées par la protection du public exigent des tests intensifs sur les animaux pour dépister les nouveaux traitements en termes de toxicité et pour établir la sécurité faits. Enfin, les études sur les animaux fournissent des perspectives uniques sur la pathophysiologie et l’étiologie de la maladie, et révèlent souvent de nouvelles cibles pour les traitements dirigés. Pourtant, dans une revue systématique rapportée dans le BMJ Perel de cette semaine et ses collègues, on constate que l’efficacité thérapeutique chez les animaux ne se traduit souvent pas dans le domaine clinique.2

Les auteurs ont effectué des méta-analyses de toutes les données disponibles sur les animaux pour six interventions qui ont montré une preuve définitive de bénéfice ou de dommage chez les humains. Pour trois des interventions, les corticostéroïdes pour les lésions cérébrales, les antifibrinolytiques dans l’hémorragie, et les tirilazad pour les accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus, ils ont trouvé une discordance majeure entre les résultats des expériences sur les animaux et les essais sur les humains. Tout aussi inquiétants, ils ont trouvé des failles méthodologiques cohérentes dans toutes les données sur les animaux, quelle que soit l’intervention ou la maladie étudiée. Par exemple, seulement huit des 113 études animales sur la thrombolyse pour un accident vasculaire cérébral ont rapporté un calcul de la taille de l’échantillon, une étape fondamentale pour aider à assurer une estimation exacte précise de l’effet. En outre, l’utilisation de la randomisation, de l’attribution cachée et de l’évaluation des résultats à l’insu, qui sont considérés comme la norme lors de la planification et de la notification des essais cliniques humains modernes, étaient incohérentes dans les études sur les animaux.

Une limitation de l’examen est que seulement six interventions pour six conditions ont été analysées; cela soulève des questions sur son applicabilité à travers le spectre de la médecine expérimentale. D’autres ont trouvé des résultats cohérents, cependant. Dans une vue d’ensemble des examens corrélatifs similaires entre les études animales et les essais humains, Pound et ses collègues ont trouvé que les résultats d’un seul thrombolytique pour l’AVC ischémique aigu ont montré des résultats similaires pour les humains et les animaux. Des études animales très citées (et donc probablement influentes), nous avons trouvé que seulement un peu plus d’un tiers se traduisait au niveau des essais randomisés humains.4 Des résultats similaires ont été rapportés dans la recherche sur le cancer.

Pourquoi alors les résultats des études sur les animaux ne sont-ils pas souvent reproduits dans le domaine clinique? Plusieurs explications possibles existent. Une conclusion cohérente est la présence de biais méthodologiques dans l’expérimentation animale; le manque d’exigences uniformes pour la déclaration des données sur les animaux a aggravé ce problème. Une série de revues systématiques a montré que la taille de l’effet des études animales est sensible à la qualité de l’étude et aux biais de publication.6

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8 Une revue de 290 expériences animales présentées lors de réunions de médecine d’urgence a révélé que les études sur des animaux qui n’utilisaient pas la randomisation ou l’insu étaient beaucoup plus susceptibles de rapporter un effet thérapeutique que les études randomisées ou en aveugle9.

Une deuxième explication est que les modèles animaux peuvent ne pas imiter adéquatement la physiopathologie humaine. Les animaux d’expérimentation sont souvent jeunes, ont rarement des comorbidités et ne sont pas exposés à la gamme d’interventions concurrentes (et interactives) que les humains reçoivent souvent. Le calendrier, l’itinéraire et la formulation de l’intervention peuvent également poser des problèmes. La plupart des expériences sur les animaux ont une taille d’échantillon limitée. Les études sur les animaux avec des échantillons de petite taille sont plus susceptibles de rapporter des estimations plus élevées de l’effet que les études à plus grand nombre; cette distorsion régresse généralement lorsque toutes les études disponibles sont analysées globalement.10

11 Pour aggraver le problème, les chercheurs peuvent sélectionner des données positives sur les animaux mais ignorer le travail tout aussi valide mais négatif lors de la planification des essais cliniques, un phénomène connu sous le nom de biais d’optimisme12.

Que peut-on faire pour remédier à cette situation? Premièrement, des exigences uniformes en matière de rapports sont nécessaires de toute urgence et amélioreraient la qualité de la recherche sur les animaux; Comme dans le monde de la recherche clinique, cela nécessiterait une coopération entre les chercheurs, les éditeurs et les bailleurs de fonds de la recherche scientifique fondamentale. Une solution plus immédiate consiste à promouvoir des revues systématiques rigoureuses des traitements expérimentaux avant le début des essais cliniques. De nombreux essais cliniques n’auraient probablement pas eu lieu si toutes les données avaient été soumises à une méta-analyse. De telles revues fourniraient également des estimations robustes de la taille de l’effet et de la variance pour alimenter correctement les essais randomisés.

Une troisième solution, préconisée par Perel et ses collègues, est un système d’enregistrement des expériences sur les animaux, analogue à celui des essais cliniques. Cela contribuerait à réduire les biais de publication et à fournir une vision plus éclairée avant de procéder aux essais cliniques. Jusqu’à ce que de telles améliorations se produisent, il semble prudent d’être critique et prudent quant à l’applicabilité des données sur les animaux au domaine clinique.