Aspergillose invasive chez les enfants atteints d’immunodéficiences acquises

L’aspergillose invasive est devenue une cause importante de morbidité et de mortalité chez les enfants immunodéprimés. Elle reste difficile à diagnostiquer et son issue dépend d’un diagnostic précoce, d’un traitement approprié et d’une restauration des défenses de l’hôte. Les patients pédiatriques représentent une population unique en termes de présentation clinique et d’épidémiologie. L’article passe en revue la présentation et l’épidémiologie de l’aspergillose invasive chez les enfants et les adolescents atteints d’immunodéficiences acquises et discute de la valeur des outils diagnostiques actuels et des options de traitement et de prévention dans cette population.

L’aspergillose invasive est devenue une cause importante de morbidité et de mortalité chez les enfants immunodéprimés avec des déficits profonds et prolongés du nombre ou de la fonction des cellules phagocytaires, qui surviennent après une chimiothérapie antinéoplasique myélosuppressive ou un traitement par glucocorticostéroïdes ou une maladie granulomateuse chronique, un trouble d’immunodéficience primaire rare. [1, 2] Des déficiences secondaires, acquises ou induites des mécanismes de défense dépendants des lymphocytes T, des lésions des surfaces protectrices et des comorbidités telles que la maladie à cytomégalovirus sont également impliquées, mais semblent moins importantes [1, 3-6]. adultes, Aspergillus fumigatus est l’isolat prédominant, suivi par Aspergillus flavus et Aspergillus terreus [7, 8] Les poumons sont le site le plus fréquemment infecté Figure 1, et la maladie disséminée, principalement au système nerveux central SNC, se trouve dans ~30% des cas [1] Les manifestations cliniques de l’aspergillose pulmonaire invasive, comme la toux, la douleur pleurétique et l’hémoptysie, peuvent ne pas être signalés par des enfants plus jeunes à moins que l’enfant ne soit interrogé par le médecin Aspergillose du SNC chez les enfants La figure 2 présente principalement des lésions cérébrales simples ou multiples avec des déficits neurologiques focaux ou des crises épileptiques; il semble que les résultats soient meilleurs que chez les adultes, selon des données publiées [9, 10] Bien que l’aspergillose des sinus paranasaux semble moins fréquente que chez les adultes, l’aspergillose cutanée primaire a été rapportée principalement en pédiatrie en association avec des lacérations Tableaux, rubans et électrodes et sur le site d’insertion des cathéters intravasculaires Figure 3 [1, 11-14] Avec une thérapie chirurgicale et médicale combinée, l’aspergillose cutanée primaire a un pronostic plus favorable par rapport aux autres manifestations [11, 14]

Figure 1Voir grand Diapositive de téléchargement Aspergillose pulmonaire invasive chez un garçon de 16 ans atteint d’une leucémie aiguë lymphoblastique A, tomodensitométrie thoracique à la présentation: lésion focale dans le champ pulmonaire moyen gauche avec de petites zones environnantes d’atténuation inférieure signe de halo B, TDM thoracique Quatorze jours après la présentation: la cavitation de la lésion d’origine solide coïncide avec la récupération des granulocytes. Le diagnostic a été confirmé par une culture positive d’Aspergillus fumigatus et un indice positif de galactomannane dans le liquide de lavage broncho-alvéolaireFigure 1View largeDownload aspergillose pulmonaire invasive chez un garçon de 16 ans avec leucémie lymphoblastique aiguë A, tomodensitométrie Chest tomodensitométrie à la présentation: lésion focale dans le champ moyen du poumon gauche avec de petites zones environnantes de moindre atténuation halo signe B, découvertes du scanner thoracique 14 jours après présentation: cavitation de la lésion apparaissant précédemment avec récupération des granulocytes Le diagnostic était con raffermi par une culture positive pour Aspergillus fumigatus et un indice positif de galactomannane dans le matériel de lavage broncho-alvéolaire

Figure 2View largeDownload Lésion cérébrale métastatique chez une jeune fille de 17 ans présentant une leucémie lymphoblastique aiguë récurrente après transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques A, image de résonance magnétique obtenue après la formation d’abcès et drainage chirurgical B, éléments Hyphal compatibles avec un champignon filamenteux Culture et polymérase L’analyse de la réaction en chaîne était positive pour Aspergillus fumigatusFigure 2View largeTélécharger slideMaladie cérébrale métastatique chez une jeune fille de 17 ans présentant une leucémie lymphoblastique aiguë récidivante après transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques A, image de résonance magnétique obtenue après la formation d’abcès et drainage chirurgical B, éléments Hyphal compatibles avec un champignon filamenteux Les analyses de culture et de réaction en chaîne de la polymérase ont été positives pour Aspergillus fumigatus

Figure 3View largeDownloadDownload site de sortie de cathéter infecté après le retrait du cathéter de Broviac à triple lumière et le débridement chez un garçon de 5 ans après transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques avant la greffe Plusieurs cultures ont révélé Aspergillus fumigatus Le cas complet a été rapporté par Kerl et al. Figure 3View largeDownloadDownload site de sortie de cathéter infecté après le retrait du cathéter Broviac à triple lumière et le débridement chez un garçon de 5 ans après transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques avant la greffe Plusieurs cultures ont révélé Aspergillus fumigatus Le cas complet a été rapporté par Kerl et al. 11] Les patients pédiatriques représentent une population unique en termes de présentation clinique, d’épidémiologie et en particulier de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques [1, 2] Cet article passe en revue l’épidémiologie, le diagnostic et la prise en charge de l’aspergillose invasive chez les enfants et adolescents immunodéprimés. , en mettant l’accent sur le cancer hématologique d greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques et d’organes solides Tableau 1 [1, 2, 6, 15-18]

Tableau 1 Populations pédiatriques à risque d’infections invasives d’Aspergillus Nourrissons de faible poids à la naissance et nouveau-nés Enfants atteints d’immunodéficiences primaires Défauts des défenses immunitaires phagocytaires Enfants atteints d’immunodéficiences acquises Traitement du cancer Syndromes d’insuffisance médullaire osseuse Transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques Transplantation d’organes pleins Enfants atteints d’une infection avancée au VIH Traitement immunosuppresseur Enfants atteints de maladies aiguës ou de traumatismes Enfants atteints de maladies chroniques des voies respiratoires Enfants de faible poids à la naissance et nouveau-nés Enfants atteints d’immunodéficiences primaires Défauts des défenses immunitaires phagocytaires Enfants atteints d’immunodéficiences acquises Traitement pour le cancer Syndromes d’insuffisance médullaire allogénique Transplantation de cellules souches hématopoïétiques Infection au VIH Enfants recevant Les enfants atteints de maladies chroniques des voies respiratoires Cet article porte sur l’aspergillose invasive chez les enfants atteints d’immunodéficience acquise, mais ne traite pas d’EI chez les nouveau-nés de faible poids et les nouveau-nés, chez les enfants atteints de maladies aiguës ou de traumatismes, maladie infectieuse avancée du virus de l’immunodéficience humaine, ou chez les enfants recevant un traitement immunosuppresseur pour des troubles inflammatoires, en raison de la nature sporadique de l’infection dans ces milieux [1, 2, 6, 15-17] De même, l’AI chez les patients immunodéficitaires non inclus, car il a été examiné de manière exhaustive ailleurs [18] Abréviation: VIH, virus de l’immunodéficience humaineView Large

ÉPIDÉMIOLOGIE

Cancer

Bien que le traitement actuel du cancer pédiatrique soit curatif dans la plupart des cas, les chimiothérapies hautement intensives et les mesures de soins de soutien invasives entraînent également des altérations profondes des défenses de l’hôte [5]. L’aspergillose invasive est donc une cause importante de morbidité et de mortalité chez les enfants et les adolescents atteints de cancer [7, 8, 19, 20] En effet, de grandes enquêtes multicentriques et monocentriques démontrent que 60% à 75% des cas d’aspergillose invasive pédiatrique surviennent dans ce contexte [7, 8, 14] , l’aspergillose invasive chez les patients atteints de cancer pédiatrique a été associée à un résultat lamentable et des taux de létalité de 69% -85% [14, 19, 20] Dans la base de données US Kids 2000, le taux de mortalité des enfants tumeurs malignes et aspergillose invasive 21% à la première sortie était beaucoup plus élevé que chez les enfants atteints de tumeurs malignes mais pas d’aspergillose invasive 1% [7] Figure 4

Les taux de mortalité chez les patients atteints d’aspergillose invasive IA par affection sous-jacente, comparés aux taux chez les patients avec le même état mais pas d’aspergillose NO IA Figure 4View largeTéléchargement slideIn-hospitalisation de mortalité chez les patients atteints d’aspergillose invasive selon la US 2000 Kids ‘Inpatient Database Abréviations: AA, anémie aplastique et syndrome myélodysplasique; ALL, leucémie lymphoblastique aiguë; AML, leucémie myéloblastique aiguë; BMT, greffe de moelle osseuse; LYM, lymphome Figure 4View largeTélécharger la lameLa mortalité hospitalière chez les patients atteints d’aspergillose invasive selon la base de données US 2000 Kids ‘Inpatient Database représente les taux de mortalité chez les patients atteints d’aspergillose invasive IA par affection sous-jacente, par rapport aux taux chez les patients avec le même état mais sans aspergillose NO IA Abréviations: AA, anémie aplasique et syndrome myélodysplasique; ALL, leucémie lymphoblastique aiguë; AML, leucémie myéloblastique aiguë; BMT, greffe de moelle osseuse; Tous les patients atteints de cancer pédiatrique ne courent pas le même risque de développer une aspergillose invasive. En témoigne une étude observationnelle menée auprès de 346 patients non sélectionnés recevant un traitement pour un cancer nouvellement diagnostiqué ou récidivant sans prophylaxie antifongique active en moisissure. Avec un taux d’incidence de 68%, l’aspergillose invasive se produisait exclusivement dans le contexte de tumeurs hématologiques et était absente chez les patients atteints de tumeurs solides. Les taux d’incidence les plus élevés dans cette étude monocentrique étaient retrouvés chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë de novo. %, leucémie lymphoblastique aiguë récidivante ALL 9%, et de novo ALL 2% [20] Des proportions similaires ont été rapportées dans des contextes plus importants, soulignant le rôle de la granulocytopénie prolongée et du traitement par glucocorticostéroïdes dans la pathogenèse de la maladie [7, 8, 19]: Dans la base de données 2000 des patients hospitalisés, les taux d’incidence étaient de 37% pour la LMA, de 06% pour la LLA, de 04% pour les lymphomes, de 0 3% après chimiothérapie à haute dose avec sauvetage des cellules souches, et 01% pour les tumeurs solides; l’incidence dans les syndromes d’insuffisance médullaire était de 14% [7] L’impact pronostique à long terme de l’aspergillose invasive chez les enfants atteints de malignité hématologique est difficile à évaluer [20] Le traitement du cancer peut être retardé en cas d’aspergillose invasive. infection au cours de la neutropénie Malheureusement, ce délai de chimiothérapie peut également augmenter la probabilité de récidive ou de leucémie progressive

Transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques

Indépendamment de l’âge, l’aspergillose invasive est une complication infectieuse importante après greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques avec un impact pronostique négatif [7, 21, 22] Comme chez les patients adultes, deux phases distinctes de risque existent chez les patients pédiatriques: avant greffe de granulocytopénie et mucite et après une prise de greffe pendant la prise en charge de la GVHD et des lymphocytes T [7, 22]. Dans l’étude TRANSNET du réseau américain de surveillance des infections associées aux greffes, l’incidence cumulée à 12 mois était de 16% pour les infections invasives. aspergillose, suivie de 11% pour candidose invasive La survie à 12 mois après le diagnostic chez les patients atteints d’aspergillose invasive était de 254% [22] Chez les patients pédiatriques, un total de 101 cas d’aspergillose invasive ont été diagnostiqués chez 2219 CSH allogéniques. 2000 Base de données sur les patients hospitalisés, ce qui représente un taux d’incidence de 45% La mortalité totale à l’hôpital était de 45%, Figure 4 [7] Dans une enquête rétrospective menée dans 6 grands centres médicaux américains entre 2000 et 2005, 51 des 139 cas 27% des cas d’aspergillose invasive pédiatrique sont survenus après une HSCT allogénique. [8] Les données épidémiologiques des enquêtes monocentriques sont similaires dans le monde entier avec des taux d’incidence entre 27% et 8% et des taux de létalité pouvant dépasser 80% [23]. -26] L’incidence des infections fongiques invasives chez les patients pédiatriques, comme chez les patients adultes [22], est plus faible après la greffe de donneurs apparentés que chez les donneurs alternatifs [24, 25], et il semble y avoir un apparition d’une aspergillose invasive vers le positionnement GVHD postengraftment [24, 25]

Transplantation d’organes solides

L’aspergillose invasive est une complication relativement rare de la transplantation d’organes solides. SOT Elle est généralement moins fréquente que la candidose invasive, mais elle continue d’être associée à de mauvais résultats. [27] Parmi les 116 patients HSCT et SOT inscrits dans le programme américain TRANSNET, probabilité d’avoir une candidose diagnostiquée 78% vs 38% et moins susceptible d’avoir une aspergillose diagnostiquée 8% vs 29% Aspergillus fumigatus était l’espèce d’Aspergillus la plus commune dans les deux groupes de transplantation; La base de données des patients hospitalisés des États-Unis 2000 a rapporté 6 cas d’aspergillose invasive chez 1 593 receveurs pédiatriques de SOT. Les taux d’incidence étaient de 5% après les poumons, de 03% après le cœur et de 05% après la transplantation hépatique. [7] Parmi les 139 cas d’aspergillose invasive pédiatrique diagnostiqués dans 6 grands centres médicaux américains entre 2000 et 2005, 16 sont survenus après SOT, soit 114% de tous les cas. La majorité a eu lieu après transplantation pulmonaire et pulmonaire 10 transplantation hépatique 3 cas chacun [8] Les taux de létalité dans ces 2 grandes analyses étaient de 33% et 50% [7, 8]

CONSIDÉRATIONS DE DIAGNOSTIC

La prise en charge réussie de l’aspergillose invasive dépend de la reconnaissance précoce et de l’instauration rapide d’un traitement efficace L’évaluation des facteurs de risque, un historique soigneux et un examen physique minutieux fournissent des indications pour d’autres études diagnostiques [29]. Le spectre des agents antifongiques actuels et la résistance à l’imminence, l’identification de l’agent causal et le test de résistance doivent toujours être testés [30-35] Bien que la microscopie et la culture restent l’étalon de référence, difficultés à obtenir un spécimen approprié, Les résultats négatifs limitent tous le diagnostic efficace et rapide Avec une sensibilité de ~ 50%, le rendement diagnostique de l’histologie est également insatisfaisant [36]. Dans ce scénario, des études d’imagerie modernes et la détection d’antigènes de paroi cellulaire et d’ADN peuvent améliorer le diagnostic. d’aspergillose invasive [29, 35, 36]

Imagerie diagnostique

La tomodensitométrie haute résolution est une méthode de dépistage sensible des infections de moisissures pulmonaires chez les patients hématologiques adultes, basée sur la détection de nodules avec le signe du halo et du croissant de l’air [37-39] Les données recueillies jusqu’à présent indiquent que ces moins utile en pédiatrie [8, 40-42]: Dans un vaste sondage rétrospectif multicentrique, la découverte radiologique la plus fréquente de l’aspergillose pulmonaire invasive était des nodules; le signe du croissant de l’air a été observé chez <2% des enfants, le signe du halo dans 6% et la cavitation dans 14% Tableau 2 [8] Dans d'autres séries, les résultats de tomodensitométrie variaient de manière similaire [40-42]. les raisons exactes de ces différences ne sont pas claires [36], toute TDM pulmonaire non différentielle chez un patient à haut risque doit être considérée comme une infection invasive par moisissure et devrait inciter à un diagnostic plus approfondi. un risque considérable d'exposition aux rayonnements proportionnellement plus élevé que chez les adultes et pouvant accroître le risque de tumeurs secondaires associées au traitement anticancéreux [43-45] Ainsi, les tomodensitogrammes doivent être utilisés de manière sélective, conjointement avec le test au galactomannane, et au plus bas. débits de dose possibles

Tableau 2Types de résultats radiographiques chez 110 patients pédiatriques présentant une aspergillose pulmonaire invasive probable ou prouvée Fréquence radiographique,% nodules 346 Cavité 144 Signe de Halo 64 Signe de croissant d’air 16 Lésions en forme de coin 11 Autres infiltrations ou lésions 420 Fréquence radiographique,% nodules 346 Cavité 144 Signe de halo 64 Signe de croissant d’air 16 Lésions en forme de coin 11 Autres infiltrations ou lésions 420 Modifié par Burgos et al. [8] Quarante-cinq patients ont eu 2 résultats et 16 ont eu ≥ 3 constatations.

Détection des antigènes de la paroi cellulaire fongique

Sur la base de leurs performances chez l’adulte, 2 méthodes de détection d’antigènes normalisées ont été incluses dans les critères de diagnostic EORTC / MSG de l’Organisation Européenne de Recherche et de Traitement du Cancer / Mycoses développés pour la recherche clinique [46]: immunodosage enzymatique du galactomannane Platelia Aspergillus; BioRad et 2 dosages détectant 1 → 3-ß-d-glucane Fungitell, Associates of Cape Cod; Fungitec G, Seikagaku

Galactomannane

Le galactomannane GM est un hétéropolysaccharide présent dans la paroi cellulaire d’Aspergillus spp. Au cours de la croissance des hyphes et du renouvellement cellulaire, le GM est libéré dans le liquide extracellulaire et peut être détecté par immunodosage enzymatique dans le sérum [47]. la spécificité de l’analyse GM dans le sérum de 073 95% CI, 46-61 et 090 95% CI, 88-92, respectivement [48], et il existe des preuves convaincantes de son utilité dans la gestion du patient en conjonction avec l’imagerie CT série [39] ] Plusieurs études ont évalué le test GM chez les patients pédiatriques, principalement sous la forme de criblage une fois ou deux fois par semaine chez les patients atteints de malignité hématologique ou HSCT allogénique [49-58] En raison des hétérogénéités dans les populations de patients, stratégies de des points, des étalons de référence et un petit nombre de patients atteints d’aspergillose invasive, les résultats de ces études doivent être interprétés avec prudence. Cependant, la sensibilité et la spécificité les 5 études pédiatriques qui utilisaient les critères EORTC / MSG et qui incluaient des informations adéquates pour chaque patient [52-56] étaient respectivement de 076 95% CI, 62-87 et 086 95% CI, 68-95, qui se comparent favorablement à la méta [48] ​​Bien que les réactions croisées avec d’autres organismes fongiques soient rares [29], des résultats faussement positifs peuvent être provoqués par la contamination des antibiotiques bêta-lactamines, des aliments GM génétiquement modifiés dans les pâtes, les céréales et lait maternisé; et une réactivité croisée avec les acides lipotéichoïques des Bifidobactéries de la microflore intestinale infantile [29, 36, 59-62] Une sensibilité réduite du test GM a été rapportée chez des patients adultes recevant des composés antifongiques prophylactiques [63]. Utilité pour l’analyse du liquide de lavage broncho-alvéolaire de patients pédiatriques soupçonnés d’aspergillose pulmonaire [64] Cette observation est compatible avec les données générées chez l’adulte [65-67] et corroborée par les résultats d’études sur l’animal [68] De même, des données limitées suggèrent des tests GM dans le LCR du liquide céphalorachidien des enfants et des adultes [69, 70]

1 → 3-β-D-Glucane

Contrairement au galactomannane, la BG de 1 → 3-β-D-glucane est présente dans la paroi cellulaire de nombreux champignons opportunistes, et l’utilité de la tester est probablement davantage dans le domaine des stratégies de traitement préventif. Des dosages, des sensibilités de 55% à 100%, des spécificités de 71% à 93%, des valeurs prédictives positives de 40% à 89% et des valeurs prédictives négatives de 73% à 100% ont été rapportés chez les adultes. les enfants immunocompétents non infectés sont plus élevés que les adultes, et les valeurs seuils ne sont pas définies [71], les données chez les patients pédiatriques à risque ou diagnostiqués avec une aspergillose invasive sont à ce jour anecdotiques [72]

Détection de l’ADN fongique

Réaction en chaîne de la polymérase standardisée Les méthodes de diagnostic basées sur la PCR sont actuellement évaluées pour inclusion dans les critères EORTC / MSG [73] L’utilisation de la PCR chez les patients atteints de cancer pédiatrique a donné des résultats variables sans indication de différences de adultes [53, 74-76] Dans une étude plus récente, la sensibilité et la spécificité étaient de 80% et 81%, respectivement, lorsque 291 échantillons de sang, de liquide céphalorachidien ou de liquide de lavage broncho-alvéolaire prélevés chez 71 enfants ont été examinés [76] l’utilisation de la PCR dans des échantillons de diagnostic ou de biopsie a donné des résultats prometteurs dans de petites séries de patients non pédiatriques et jouera vraisemblablement un rôle important dans l’avenir [77, 78]

OPTIONS DE TRAITEMENT

En raison des difficultés à établir un diagnostic définitif et de la menace de détérioration clinique et de décès, le traitement doit généralement être entrepris de façon préventive en fonction des profils de risque, des études d’imagerie et des marqueurs sérologiques [46]. Selon les essais pivots de phase III chez les patients adultes et les doses pédiatriques approuvées, les options de traitement primaire de l’aspergillose invasive chez les patients âgés de 2 ans et plus comprennent le voriconazole et les liposomes. amphotéricine Tableau 3 [79-86] Chez les nourrissons de moins de 2 ans, l’amphotéricine B liposomale est la seule option de première intention approuvée Il est important de noter, cependant, qu’il existe peu de données systématiques sur l’efficacité des deux composés chez les patients pédiatriques avec aspergillose invasive [80, 86] En particulier, il n’existe pratiquement aucune expérience de traitement publiée concernant le dosage du voriconazole actuellement approuvé et recommandé en Europe pour les enfants de 2 à 12 ans Les données émergentes suggèrent également une justification pour la surveillance du médicament par le voriconazole afin d’optimiser les résultats [87-89]; cependant, une investigation plus systématique est nécessaire avant que cela ne soit généralement mis en œuvre

Agents antifongiques utilisés pour le traitement de l’aspergillose invasive Posologie journalière par groupe d’âge Agent 13-18 ans 2-12 ans 1-24 mois Néonates Amphotéricine B désoxycholate, mg / kgb 1-15 1-15 1-15 1-15 Amphotéricine B liposomale, mg / kg 3 -5 3 -5 3 -5 3 -5 Amphotéricine B complexe lipidique, mg / kg 5 5 5 5 Amphotéricine B dispersion colloïdale, mg / kg 3-4 3-4 3-4 ND Voriconazole solution intraveineuse, mg / kgc 8 12 le jour 1; en 2 doses 14 en 2 doses ND ND Voriconazole suspension orale ou gélules, mgc 400 en 2 doses 400 en 2 doses ND ND Posaconazole suspension buvable, mgd 800 en 2 ou 4 doses ND ND ND Iaconaconazole suspension orale ou gélules, mg / kge 5 en 2 doses 5 en 2 doses ND ND Caspofungine, mg / m2 50 70 le jour 1; maximum, 70 50 70 le jour 1; maximum, 70 50 70 le jour 1 25 Posologie journalière par groupe d’âge Agent 13-18 ans 2-12 ans 1-24 mois Néonates Amphotéricine B désoxycholate, mg / kgb 1-15 1-15 1-15 1-15 Amphotéricine B liposomale , mg / kg 3 -5 3 -5 3 -5 3 -5 Complexe lipidique de l’amphotéricine B, en mg / kg 5 5 5 5 Dispersion colloïdale de l’amphotéricine B, en mg / kg 3-4 3-4 3-4 solution de Voriconazole intraveineuse, mg / kgc 8 12 le jour 1; en 2 doses 14 en 2 doses ND ND Voriconazole suspension orale ou gélules, mgc 400 en 2 doses 400 en 2 doses ND ND Posaconazole suspension buvable, mgd 800 en 2 ou 4 doses ND ND ND Iaconaconazole suspension orale ou gélules, mg / kge 5 en 2 doses 5 en 2 doses ND ND Caspofungine, mg / m2 50 70 le jour 1; maximum, 70 50 70 le jour 1; maximum, 70 50 70 le jour 1 25 Abréviation: ND, pas de données ou pas de données suffisantesOuverture selon la classe de médicaments et le statut d’approbation Pour les indications détaillées, se référer au texte Les médicaments ont été administrés par voie intraveineuse sauf indication contrairebAmphotéricine B désoxycholate est une première ligne option dans les pays ayant des ressources limitées; En raison des réponses et de la survie inférieures dans l’essai comparatif randomisé avec le voriconazole, cependant, il y a peu de justification pour son utilisation dans d’autres contextes. Les recommandations de dose sont basées sur le label européen actuel; les doses utilisées dans les essais cliniques en cours pour le traitement initié par le fabricant sont 8 mg / kg deux fois par jour jour 1, 9 mg / kg deux fois par jour pour intraveineuse et 9 mg / kg deux fois par jour pour une administration orale maximale, 350 mg deux fois par jour 2-14 ans et la dose adulte approuvée pour les patients ≥15 ans et les 12-14 ans pesant> 50 kg La surveillance thérapeutique médicamenteuse avec modification de la dose est recommandée dans ces essais pour maintenir la concentration résiduelle de voriconazole ≥02 μg / mL orale et ≥05 μg / mL par voie intraveineuse, respectivement approuvé chez les enfants; Il est suggéré de surveiller les médicaments à l’aide d’une modification de la dose pour obtenir une concentration résiduelle ≥ 10 μg / mL de posaconazole dans le cadre thérapeutique. Ne pas autoriser chez les patients pédiatriques; surveillance thérapeutique des médicaments avec modification de dose recommandée pour maintenir la concentration minimale d’itraconazole de ≥05 μg / mLView LargeChoices pour le traitement de deuxième intention chez les patients âgés de ≥ 2 ans comprennent le complexe lipidique amphotéricine B, la dispersion colloïdale de l’amphotéricine B et la caspofungine. existence de posologies pédiatriques approuvées, données de phase II générées chez l’adulte et données d’efficacité limitées chez les enfants et les adolescents [90-97] Le complexe lipidique de l’amphotéricine B, pour lequel il existe une grande expérience de phase II et IV en pédiatrie, constitue une exception. [90, 91] Les alternatives non approuvées peuvent inclure l’itraconazole oral et, sur la base de données pharmacocinétiques et thérapeutiques limitées, le posaconazole pour les adolescents ≥ 13 ans [98-104] Les options chez les enfants de moins de 2 ans sont limitées au complexe lipidique amphotéricine B et caspofungin [96, 105, 106] Tableau 3Bien qu’il n’ait pas été étudié formellement, un changement de classe est conseillé lorsqu’un changement d’antifung Le rôle des thérapies antifongiques [107, 108] reste à définir par des études comparatives randomisées, et ne peut donc être justifié que chez les patients atteints d’une maladie fulminante ou réfractaire. [109, 110] Les données cliniques acquises chez les adultes suggèrent que le voriconazole est l’agent de choix pour le traitement de l’aspergillose du SNC, avec une dose élevée de 5 mg / kg / jour d’amphotéricine B liposomale comme deuxième meilleure alternative basée sur les données pharmacodynamiques des animaux [9, 111] Interventions chirurgicales complémentaires chez les patients pédiatriques, comme chez les patients adultes, doivent être prises en compte dans les infections de la peau et des tissus mous, les infections des sinus, l’érosion des artères pulmonaires et dans les lésions du SNC et des poumons. facteur de stimulation est indiqué chez les patients neutropéniques, et la réduction, l’arrêt ou le remplacement des stéroïdes est indiqué chez les patients immunodéprimés La durée du traitement est individuelle et déterminée par la réponse clinique et microbiologique Après stabilisation clinique et réponse au moins partielle, le traitement peut être consolidé par des traitements oraux [35, 109, 112]

APPROCHES DE LA PRÉVENTION

Les mesures générales de prévention des infections invasives à Aspergillus sont similaires pour tous les groupes d’âge et ont été examinées ailleurs [113] Nous nous concentrons donc sur les approches actuelles de chimioprophylaxie chez les patients pédiatriques Comme les données pour les autres populations sont rares, la discussion est limitée aux patients hématologiques. malignités ou allogreffes HSCT bénéficiaires

Prophylaxie primaire

L’absence de diagnostics précoces robustes, le mauvais pronostic et la fréquence des aspergilloses invasives justifient la chimioprophylaxie primaire dans les populations à haut risque. Diverses approches ont été explorées chez des adultes atteints de malignité hématologique et / ou de TCSH allogénique sans fournir de preuves convaincantes de efficacité préventive [113-120] Deux récents essais cliniques randomisés ont démontré que le posaconazole est efficace dans la prévention de l’aspergillose invasive chez les patients adultes atteints de LMA / syndrome myélodysplasique sous chimiothérapie d’induction et chez ceux atteints de GVH recevant un traitement immunosuppresseur augmenté; la première étude a également démontré un avantage de survie dans la cohorte posaconazole [121, 122] Des taux d’incidence institutionnelle proches de 10% ou plus sont fréquemment observés chez les enfants traités pour AML récidivante et récidivante, ALL récidivante et syndromes d’insuffisance médullaire et après HSCT allogénique [19, 20, 23, 24] Sur la base de données pharmacocinétiques et d’innocuité limitées et l’inclusion de quelques sujets ≥ 13 ans dans les essais adultes, patients neutropéniques ≥ 13 ans atteints de LMA récidivante et récidivante, ALL récidivant , les syndromes d’insuffisance médullaire, ou HSCT allogénique et ceux avec immunosuppression augmentée pour GVHD peuvent recevoir le posaconazole à la dose adulte de 200 mg trois fois par jour [101, 104, 121, 122]; alternatives, en particulier chez les patients de 2 à 12 ans: dose thérapeutique orale de voriconazole [120, 123] ou suspension orale d’itraconazole 25 mg / kg deux fois par jour [114-116, 124] Patients de moins de 2 ans et incapables de prendre des médicaments oraux peut recevoir soit de l’amphotéricine B liposomale 1 mg / kg tous les deux jours tous les groupes d’âge [118] ou des patients voriconazole intraveineux ≥2 ans [120, 123] Cet algorithme pratique nécessite toutefois une attention particulière aux contre-indications et aux interactions médicamenteuses. être mal interprété comme une recommandation fondée sur des preuves, car les essais cliniques appropriés sur la sécurité et l’efficacité de la prophylaxie antifongique chez les patients pédiatriques manquent

Prophylaxie secondaire

Les patients atteints d’aspergillose invasive qui subissent une chimiothérapie intensive ou une HSCT allogénique ont une probabilité de 30% d’exacerbation ou de récurrence de l’infection [125, 126] Bien que le rôle de la résection chirurgicale des lésions résiduelles ne soit pas clair, avant la poursuite du traitement anticancéreux et devrait continuer à recevoir un traitement antifongique efficace [127-129] Dans une série de cas pédiatriques publiés récemment chez 11 patients atteints de leucémie subissant une HSCT allogénique, des infections aiguës sont survenues chez 2 patients et ont été associées à une leucémie récidivante ou à une greffe. durée plus courte de la prophylaxie post-greffe [130]

CONCLUSIONS

Les enfants avec immunodéficience acquise présentent des différences importantes dans l’épidémiologie, la présentation, la détection et la gestion de l’aspergillose invasive par rapport à la population adulte. Au cours de la dernière décennie, des avancées majeures ont été réalisées dans le domaine de la mycologie médicale. nouveaux agents antifongiques Bien que le développement de médicaments antifongiques avance à un rythme soutenu, la discussion de nouvelles modalités diagnostiques et interventionnelles démontre clairement la quantité limitée de données pédiatriques. L’aspergillose invasive est susceptible de rester une complication infectieuse importante chez les enfants sévèrement immunodéprimés, bien conçus. soigneusement menées, des études cliniques concertées sont nécessaires pour traduire les progrès de la mycologie médicale en soins pédiatriques

Remarques

Remerciements

Tous les auteurs confirment qu’ils ont contribué de manière significative à la conception, l’écriture et l’édition de ce manuscrit, et qu’ils ont lu et approuvé la version finale du manuscrit

Conflits d’intérêts potentiels

E R a servi sur le bureau du conférencier de Gilead, Cephalon, Pfizer, Wyeth, Schering, Merck, Aventis, Astellas, et Elpen; a été consultant auprès de Schering, Gilead, Astellas et Pfizer; Pfizer, Gilead, Enzon, Schering et Wyeth TJW est membre du conseil d’administration d’iCo, a été consultant pour Vestagen et a reçu des subventions de recherche de Astellas et Novartis AHG pour son établissement. Il a également été consultant pour Astellas Pharma, Cephalon, Gilead Sciences, Merck, Pfizer, Schering-Plough et Vicuron Pharmaceuticals. et a reçu des subventions de recherche de son établissement auprès de Gilead Sciences et Merck A T ne signale aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués |

Combinaisons d’inhibiteurs de β-lactame / β-lactame pour le traitement de la bactériémie due à l’Escherichia coli producteur de β-lactamase à spectre élargi: analyse post-hoc de cohortes prospectives