Autres modalités et pratiques thérapeutiques: Implications pour les essais cliniques de pneumonie acquise à l’hôpital ou sous ventilation assistée

La délivrance directe d’agents antimicrobiens au site d’infection par aérosolisation peut représenter une option valable chez les patients atteints de pneumonie associée à la ventilation. Bien que prometteuse et étayée par les résultats de plusieurs études récentes, l’aérosolisation antibiotique pour traiter la PAV n’est pas encore entrée dans l’arsenal quotidien. Son efficacité potentielle doit d’abord être évaluée en tant que traitement d’appoint dans un essai de supériorité dans lequel tous les participants reçoivent un traitement intraveineux standard, puis sont randomisés pour recevoir des antibiotiques supplémentaires par aérosol ou un placebo, par exemple, des essais de thérapie d’association. cibler spécifiquement les patients atteints de PAV microbiologiquement prouvée causée par des souches potentiellement multirésistantes, car un bénéfice clair des antibiotiques aérosolisés est attendu dans cette seule sous-population. Jusqu’à ce que les résultats de ces essais soient connus, l’aérosolisation antibiotique peut être recommandée seulement pour traiter les patients atteints de PMA r dont aucun régime intraveineux efficace n’est disponible

Dans la conception des essais de VAPOnly, quelques études ont été menées pour évaluer l’administration d’antibiotiques en aérosol chez des patients recevant une ventilation mécanique, soit pour la prévention, soit pour le traitement de la PAV. – La plupart de ces essais ont été réalisés il y a relativement longtemps. Une méta-analyse comprenant tous les essais comparatifs sur l’aérosolisation prophylactique ou l’instillation trachéale d’antibiotiques pour la prévention de la PAV a conclu que l’administration prophylactique d’antibiotiques par voie intraveineuse était possible. Cependant, les preuves provenant d’études non comparatives et d’anciens essais suggèrent que cette stratégie préventive pourrait favoriser l’émergence de bactéries pharmacorésistantes Ainsi, les Centers for Disease Contrôle et prévention et les soins intensifs canadiens La société ne recommande pas l’utilisation d’antibiotiques nébulisés pour la prévention de la PAV En regroupant les résultats des essais contrôlés randomisés qui examinaient le bénéfice potentiel des antibiotiques inhalés ou endotrachéalement instillés pour le traitement des patients avec HAP et / ou VAP, un succès statistiquement supérieur Cependant, aucune différence de mortalité n’a pu être documentée, et la méta-analyse était basée sur un nombre très limité de patients. Il est à noter que le dépôt bronchique d’antibiotiques en aérosol résultats de la culture d’échantillons endotrachéaux en tant que faux négatifs, ce qui aurait pu augmenter artificiellement le taux de réussite chez les patients randomisés pour recevoir des antibiotiques aérosolisés ou endotrachéaux, jetant un doute sur la validité des résultats. Plusieurs études récentes basées sur une nouvelle génération de nébuliseurs améliorés la technologie ont renouvelé l’intérêt pour anti-aérosol Chez les porcelets anesthésiés recevant une ventilation mécanique prolongée pour une bronchopneumonie expérimentale sévère à Escherichia coli, les concentrations tissulaires d’amikacine dans les tissus pulmonaires étaient nettement plus élevées après aérosolisation qu’après administration intraveineuse. Soixante et onze pour cent des segments pulmonaires ont été trouvés stériles après nébulisations et h de traitement, alors que les résultats des cultures de segments pulmonaires étaient comparables chez les animaux non traités et traités par intraveineuse coup de chaleur. Dans une étude récente utilisant un nouveau dispositif avec une plaque vibrante et plusieurs ouvertures pour produire un aérosol, Niederman et al. patients randomisés recevant une ventilation mécanique ayant une PAV due à des agents pathogènes à Gram négatif pour recevoir, en association avec un traitement antimicrobien par voie intraveineuse, – des jours de mg d’amikacine en aérosol deux fois par jour; n =, amikacine mg une fois par jour et placebo h plus tard [n =], ou un placebo deux fois par jour; n = Les auteurs ont trouvé que le médicament nébulisé était bien distribué dans le parenchyme pulmonaire, avec des niveaux trachéaux et alvéolaires élevés mais une concentration sérique faible, inférieure au seuil de toxicité rénale De plus, l’amikacine aérosolisée était bien tolérée, sans effet indésirable grave, Les patients recevant l’amikacine deux fois par jour nécessitaient moins d’antibiothérapie que les patients recevant un placebo deux fois par jour Les données sur l’impact de l’aérosolisation antibiotique contre les bactéries Gram positif sont rares. Dans un essai contrôlé par placebo, Palmer et al. avec la trachéobronchite purulente et les microorganismes identifiés par Gram pour recevoir des antibiotiques en aérosol n = ou placebo n = L’antibiotique a été choisi sur la base de l’aspiration trachéale Résultats de la coloration de Gram vancomycine pour les bactéries Gram positif et gentamicine pour les bactéries Gram négatif La plupart des patients signes cliniques de PVA et recevaient une antibiothérapie systémique au moment de la randomisation. rouge avec le placebo, l’aérosolisation antibiotique a conduit à une résolution plus rapide des signes cliniques de pneumonie, moins d’épisodes ultérieurs de PVA, moins de résistance bactérienne et l’utilisation d’antibiotiques systémiques, et, peut-être, le sevrage accéléré de la ventilation mécanique. Dans les soins intensifs, pour le traitement de patients atteints d’infections dues à des bactéries Gram négatif multirésistantes, principalement Acinetobacter baumannii et Pseudomonas aeruginosa Ainsi, les résultats d’études récentes soulignent la contribution potentielle de l’aérosolisation aux antibiotiques pour traiter HAP et / ou La VAP comme traitement adjuvant efficace des antibiotiques intraveineux, mais l’impact clinique d’une telle stratégie n’a pas encore été définitivement établi. Actuellement, l’aérosolisation antibiotique ne peut être recommandée que pour le traitement des patients atteints de PAV multirésistante, pour lesquels aucun antibiotique intraveineux efficace n’est prescrit. disponible indiscutablement, grand essai prospectif s sont nécessaires pour évaluer l’utilité potentielle de cette modalité thérapeutique

Comment le médicament peut-il être administré de façon optimale à la voie respiratoire inférieure

Bien que le bénéfice clinique de la voie d’aérosolisation ait été mal évalué chez l’homme, des données récentes ont été publiées sur cette technique lors de la ventilation mécanique et sur la pharmacocinétique des médicaments aérosolisés, y compris la distribution régionale dans les tissus pulmonaires normaux et infectés. particules sont nécessaires pour optimiser le dépôt pulmonaire des antibiotiques lors de la ventilation mécanique Particules & gt; μm sont plus susceptibles de se déposer dans le circuit ventilatoire ou dans les voies respiratoires supérieures, alors que les particules & lt; Pendant la ventilation mécanique, le flux inspiratoire laminaire fournit un meilleur dépôt pulmonaire distal que le flux turbulent. Par conséquent, des réglages spécifiques du ventilateur visant à limiter les turbulences inspiratoires doivent être utilisés pendant la période d’aérosolisation. devrait être préféré avec les réglages de ventilation suivants: débit inspiratoire constant, faible ventilation minute, fréquence respiratoire basse, et un rapport inspiratoire à expiratoire de% L’application de ces recommandations ainsi que les améliorations récentes de la technologie aérosol a fourni la possibilité de livraison au système respiratoire Lorsqu’ils sont utilisés en régime de ventilation mécanique, les nébuliseurs Jet présentent de sérieux inconvénients lorsqu’ils sont utilisés en continu par un flux de gaz externe, ce qui produit un flux de gaz turbulent à grande vitesse qui favorise l’impaction des particules sur les circuits de ventilation. expirati Les nébuliseurs ultrasoniques conviennent mieux à l’aérosolisation antibiotique pour plusieurs raisons: ils sont généralement équipés d’un grand réservoir, ils génèrent des particules de diamètre aérodynamique médian en masse & lt; μm par les vibrations du quartz, l’aérosol est entraîné dans le circuit inspiratoire par un faible débit indépendant du flux provenant du ventilateur, et l’aérosol est généré en continu, permettant l’administration inspiratoire d’un bol de particules aérosolisées qui s’accumulent dans le membre inspiratoire pendant la phase expiratoire Malgré le réchauffement de la solution, la stabilité de certains antibiotiques, tels que les aminoglycosides, la colistine et les β-lactamines, ne semble pas altérée. In vitro et in vivo, les données suggèrent que les appareils à ultrasons fournissent des tissus pulmonaires plus élevés Les nébuliseurs à plaques vibrantes ont récemment été développés et semblent également appropriés pour l’antibiothérapie par inhalation L’aérosol est produit par un élément vibrant en céramique et une plaque à ouverture bombée à travers laquelle la solution est micropompée. et aérosolisés Les aérosols à plaques vibrantes présentent plusieurs avantages potentiels par rapport aux nébuliseurs à ultrasons: à la fin de l’aérosol le volume résiduel dans le réservoir est négligeable; la solution antibiotique n’est pas chauffée; et la génération d’aérosol peut être synchronisée avec l’inspiration, en minimisant les déchets d’aérosol pendant l’expiration

Pénétration tissulaire d’antibiotiques en aérosol dans des poumons sains et infectés

Dans un modèle animal de ventilation mécanique prolongée imitant les conditions cliniques observées chez les patients gravement malades, la concentration de tissu pulmonaire de l’amikacine était plus élevée après l’administration d’aérosol qu’après l’administration intraveineuse L’aérosol était homogène Dans toutes les régions pulmonaires, les concentrations tissulaires étaient plus élevées que les concentrations minimales inhibitrices de P aeruginosa et A baumannii. Dans le même modèle expérimental, aucune accumulation tissulaire ou systémique n’a été observée après jours d’administration quotidienne d’aérosols Les PAV humaines et expérimentales sont caractérisées par plusieurs bouchons purulents obstruant les bronchioles distales. La perte d’aération pulmonaire qui en résulte influe sur la pénétration des antibiotiques inhalés dans le parenchyme pulmonaire infecté. E pneumonie E coli, plus la bronchopneumonie est sévère, moins les dépôts pulmonaires après aérosolisation Cependant, dans ce modèle expérimental, il était encore possible d’atteindre des concentrations efficaces d’antibiotiques en aérosol dans les régions pulmonaires les plus sévèrement infectées Les infections pulmonaires augmentent la perméabilité de la barrière alvéolarcapillaire et facilitent la diffusion des antibiotiques aérosolisés dans la circulation sanguine. En conséquence, chez les patients atteints de bronchopneumonie étendue, la biodisponibilité systémique des antibiotiques est nettement augmentée, ce qui diminue les concentrations dans les tissus pulmonaires. et augmentation du risque de toxicité La clairance rénale prédominante des antibiotiques aminoglycosides suggère également un risque d’exposition élevée à l’amikacine après administration par aérosol chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë, ce qui nécessite une surveillance attentive des taux de médicament dans un tel contexte

Comment mesurer le bénéfice de la thérapie d’appoint et comment concevoir des essais pour montrer cet avantage

Les critères d’inclusion dans un tel essai de supériorité devraient cibler spécifiquement les patients ayant une PAV microbiologiquement prouvée causée par des souches potentiellement multirésistantes. Bien que les antibiotiques intraveineux puissent facilement et rapidement stériliser les tissus pulmonaires lorsque l’infection est causée par des pathogènes hautement sensibles aux médicaments, beaucoup plus difficile à réaliser lorsque l’infection est causée par des souches multirésistantes telles que SARM, P aeruginosa et d’autres micro-organismes difficiles à traiter, comme le montrent plusieurs études Parce que les antibiotiques en aérosol pourraient potentiellement faciliter l’éradication de la multirésistance souches résistantes en atteignant des concentrations élevées d’antibiotiques directement sur le site de l’infection, un bénéfice significatif est attendu dans cette sous-population. L’utilisation de critères cliniques uniquement pour l’inclusion des patients dans les essais cliniques peut conduire à l’inclusion de nombreux patients. infection pulmonaire et, par conséquent, ma Les cultures quantitatives d’échantillons obtenues par des techniques bronchoscopiques ou non bronchoscopiques, telles que le lavage broncho-alvéolaire et / ou la brosse à spécimen protégée, sont plus spécifiques et pourraient améliorer l’identification des patients avec une VAP vraie, en évitant Puisque les essais évaluant les antibiotiques en aérosol ciblent de préférence les patients présentant une forte probabilité d’infection causée par des souches potentiellement multirésistantes, l’évaluation de base avant la randomisation devrait inclure une évaluation approfondie des facteurs de risque pour les microorganismes difficiles à traiter, p. traitement antimicrobien, immunosuppression et / ou colonisation des voies aériennes connues avec de tels microorganismes, et examen microscopique des sécrétions respiratoires distales par coloration au Gram. Cette stratégie permettrait de randomiser uniquement les patients présentant une forte probabilité de la maladie d’intérêt et, ainsi, d’éviter biais potentiel que peut résulter d’exclusions secondairesUne question clé dans les essais portant sur de nouvelles modalités de traitement chez les patients atteints de PAV est la définition du succès ou de l’échec du test de guérison. Les définitions doivent être soigneusement normalisées et reproductibles, évitant toute subjectivité. Score CPIS incorporant les paramètres mesurés au cours du suivi de la température corporelle, leucocytaire, les caractéristiques de sécrétion trachéale, le ratio d’oxygénation de la pression partielle de l’oxygène artériel à la fraction d’oxygène inspiré et les résultats des radiographies pulmonaires comme un marqueur objectif d’un bon résultat. améliore, en plus des paramètres habituellement utilisés pour définir le succès et l’échec, comme l’absence de besoin d’antibiotiques supplémentaires et de survie La durée du traitement par aérosol et antibiotiques intraveineux doit également être déterminée a priori au moment de l’examen. de la guérison est évaluée échec à l’épreuve de guérison pourrait alors b e défini comme un composite d’une augmentation du CPIS le jour, un échec du CPIS à diminuer d’au moins un certain nombre de points à la fin de la période prédéfinie d’antibiothérapie intraveineuse, la poursuite de l’antibiothérapie intraveineuse après la période prédéfinie reprise de l’antibiothérapie intraveineuse avant le test de guérison et mortalité toutes causesComme évoqué ci-dessus, l’évaluation de suivi des voies respiratoires proximales à l’aide de cultures microbiologiques est dénuée de sens lorsqu’on utilise des antibiotiques en aérosol, car leur dépôt bronchique peut donner des résultats de culture Les résultats de la culture des échantillons d’aspiration endotrachéale ne doivent donc pas faire partie des critères utilisés pour définir le succès des essais portant sur les agents antimicrobiens en aérosolParmi de nombreux patients atteints de PAV, risque de rechute après l’arrêt du traitement. les antibiotiques sont élevés, en particulier chez les patients non sevrés du ventilateur echanical; ainsi, les critères secondaires doivent être évalués après une période fixe et suffisamment longue pour tous les patients, par exemple, en jours . Ceci est particulièrement pertinent pour évaluer les antibiotiques en aérosol, car un avantage majeur de cette modalité de traitement est une réduction spectaculaire du taux de rechute. patients atteints de PAV à la suite de la suppression des bactéries colonisant les voies aériennes proximales par les très fortes concentrations d’antibiotiques obtenues à ce niveau. Ces paramètres doivent inclure le nombre de jours sans ventilation mécanique, le nombre de jours sans unité de soins intensifs, le nombre de jours nombre de jours sans antibiotiques, les taux de rechute clinique, et les taux de mortalité toutes causes confondus – tous mesurés dans les bras à la journée Parce que la procalcitonine cinétique a une valeur pronostique élevée dans un tel contexte, son utilisation en tant que critère secondaire de tels essais peuvent être justifiés Évidemment, l’innocuité et la tolérabilité des antibiotiques en aérosol doivent également être soigneusement analysées.

Conclusion

Bien que prometteuse, l’aérosolisation antibiotique pour le traitement de la PAV n’est pas encore entrée dans l’arsenal thérapeutique quotidien. Les résultats d’études récentes soulignent sa contribution potentielle comme traitement adjuvant intéressant des antibiotiques intraveineux, mais l’impact clinique d’une telle stratégie n’a pas encore été définitivement établi Avant la réalisation d’études multicentriques randomisées, en double aveugle évaluant l’impact des antibiotiques aérosolisés versus intraveineux sur les résultats cliniques des patients recevant une ventilation mécanique qui ont une infection pulmonaire, plusieurs questions doivent être abordées, notamment sur la façon d’optimiser l’administration d’antibiotiques en aérosol et Concevoir un essai A ce jour, l’aérosolisation antibiotique ne peut être recommandée que pour le traitement des patients atteints de PVA multirésistante, pour lesquels des antibiotiques efficaces administrés par voie intraveineuse ne sont pas disponibles.

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels JC a reçu des honoraires de conférenciers et / ou des honoraires de consultation de Nektar-Bayer, Pfizer, Wyeth, Johnson & amp; Johnson, Janssen-Cilag, Astellas et Brahms et était un investigateur principal dans plusieurs études qui ont évalué l’utilité potentielle d’un système de livraison de médicament pulmonaire commercialisé par Nektar-Bayer et dans une étude qui a évalué un nouveau fragment d’anticorps commercialisé par Kalobios C-EL a reçu des honoraires de Brahms, Biomerieux et MSD et a été investigateur dans plusieurs études évaluant l’utilité potentielle d’un système de délivrance de médicament pulmonaire commercialisé par Nektar-Bayer et dans une étude évaluant un nouveau fragment d’anticorps commercialisé par le parrainage de KalobiosSupplement. a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Atelier sur les questions dans la conception des essais cliniques pour les médicaments antibactériens pour la pneumonie acquise en milieu hospitalier et la pneumonie associée au ventilateur», parrainé par la Food and Drug Administration des États-Unis. des médecins thoraciques, de l’American Thoracic Society et de la Society of Crit ical Care Medicine, avec le soutien financier de la recherche pharmaceutique et des fabricants de l’Amérique, AstraZeneca Pharmaceuticals, et Forest Pharmaceuticals