Comparaison randomisée de l’association amodiaquine plus sulfadoxine-pyriméthamine, artéméther-luméfantrine et dihydroartémisinine-pipéraquine pour le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué au Burkina Faso

Contexte La thérapie antipaludique combinée est préconisée pour améliorer l’efficacité du traitement et limiter la sélection des parasites pharmacorésistants Nous avons comparé l’efficacité des associations médicamenteuses à Bobo-Dioulasso, Burkina Faso: amodiaquine plus sulfadoxine-pyriméthamine, qui s’est récemment révélée très efficace sur ce site ; l’artéméther-luméfantrine, le nouveau schéma national antipaludique de première intention; Nous avons recruté des patients âgés de ⩾ mois atteints de paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué et les avons randomisés aux schémas thérapeutiques medicinskanyheter.com. Nous avons analysé le risque de parasitémie récidivante jour et jour, non ajusté et ajusté par des méthodes de PCR pour distinguer la recrudescence et la réapparition. nouvelle infection Résultats Des données complètes étaient disponibles pour% des sujets enrôlés Des échecs précoces de traitement ont été observés chez les patients traités par amodiaquine plus sulfadoxine-pyriméthamine et chez les patients traités avec les autres schémas. Le risque journalier de parasitémie récurrente, non ajusté par génotypage, était significativement plus élevé recevant de l’artéméther-luméfantrine par rapport aux patients recevant de l’amodiaquine plus de la sulfadoxine-pyriméthamine% vs%; différence de risque,%; % intervalle de confiance,% -% ou dihydroartémisinine-pipéraquine% vs%; différence de risque,%; % intervalle de confiance,% -% Des différences similaires ont été observées chez les enfants & lt; ans Des différences significatives n’ont pas été observées entre les résultats pour les patients recevant de l’amodiaquine et la sulfadoxine-pyriméthamine et les résultats pour ceux recevant la dihydroartémisinine-pipéraquine. Les recrudescences étaient rares chez <% des patients dans tous les cas. Groupes de traitement Aucun événement indésirable grave n'a été noté. Conclusion Tous les schémas thérapeutiques ont été très efficaces pour éliminer l'infection, mais compte tenu des risques récurrents de paludisme après traitement, les schémas amodiaquine plus sulfadoxine-pyriméthamine et dihydroartémisinine-pipéraquine sont plus efficaces que le nouveau traitement. au Burkina Faso pour le traitement du paludisme à P. falciparum non compliqué

La prévalence croissante des maladies pharmacorésistantes compromet le contrôle du paludisme Un consensus s’est dégagé sur le fait que le paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué devrait être traité par des ACT à base d’artémisinine pour améliorer l’efficacité et limiter la sélection des parasites pharmacorésistants [, Tous les ACT comprennent un puissant analogue de l’artémisinine et un médicament partenaire à action prolongée L’ACT le plus largement adopté en Afrique est l’artéméther-luméfantrine, qui a récemment été choisie comme traitement de première intention par les pays et a été choisie à cet effet par le Burkina Cependant, comme c’est le cas dans de nombreux pays, la fourniture régulière d’artéméther-luméfantrine pour le paludisme non compliqué n’a pas été largement mise en œuvre au Burkina Faso en raison des limitations des ressources et de la disponibilité des médicaments. que dans d’autres régions, l’association amodiaquine plus sulfadoxine-pyriméthamine AQSP a montré un excellent antipaludique. l efficacité AQSP est peu coûteux et offre des niveaux de médicaments prolongés après le traitement, offrant un avantage potentiel sur certains régimes ACT En effet, comparé au traitement par artéméther-luméfantrine au Burkina Faso, le traitement par AQSP offre une activité similaire contre les parasites infectants mais une meilleure protection. Le traitement par la dihydroartémisinine-pipéraquine, un ACT plus récent, a montré une excellente efficacité antipaludéenne dans les essais disponibles et semble offrir des avantages Nous comparons l’efficacité et la tolérance antipaludiques de l’AQSP, de l’artéméther-luméfantrine et de la dihydroartémisinine-pipéraquine pour le traitement du paludisme non compliqué à Bobo-Dioulasso. , Burkina Faso

Patients et méthodes

Les lignes directrices de l’OMS sont les échecs précoces définis comme la présence de signes de danger, le paludisme compliqué ou l’incapacité à répondre adéquatement au traitement pendant plusieurs jours – une insuffisance clinique tardive définie comme la présence de signes de danger, de paludisme compliqué ou de fièvre et de parasitémie pendant plusieurs jours. échec parasitologique tardif défini comme parasitémie asymptomatique sans constatation clinique pendant plusieurs jours -, ou réponse clinique et parasitologique adéquate définie comme l’absence de parasitémie pendant le suivi Les critères secondaires incluaient la disparition de la fièvre, la clairance parasitaire, le changement du taux d’hémoglobine, la présence des patients ayant eu un échec thérapeutique ont reçu de la quinine mg par kg de poids corporel par voie orale par jour pendant plusieurs jours. Patients présentant un paludisme grave ou des signes de danger (convulsions, léthargie, incapacité à boire) allaiter, vomir à plusieurs reprises ou être incapable de se tenir debout ou de s’asseoir Les patients ont été exclus de l’étude pendant le suivi de l’utilisation des antipaludéens en dehors de l’étude, des événements indésirables graves nécessitant un changement de traitement, le retrait du consentement éclairé ou la perte de suivi À chaque visite de suivi, les cliniciens étudiés évaluaient les patients pour les événements indésirables et les classaient selon les échelles de l’OMS et des National Institutes of Health. Les effets indésirables étaient définis comme: Les événements médicaux graves, selon les directives de la Conférence internationale sur l’harmonisation, et les événements indésirables graves ont été définis comme des expériences entraînant la mort, des expériences potentiellement mortelles, une hospitalisation, une incapacité persistante ou significative ou une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir un résultat grave. colorée avec une solution de% Giemsa pour min. Les densités de parasites ont été calculées à partir des frottis épais comme étant le nombre de parasites asexués par leucocytes ou par leucocytes si la densité parasitaire était de & lt; parasites par leucocytes, en supposant un nombre de leucocytes de leucocytes / μL Les résultats de frottis ont été considérés comme négatifs lorsque l’examen microscopique des champs de forte puissance n’a pas révélé de parasites. Les comptages ont été effectués par des microscopistes; Les lectures discordantes ont été résolues par un troisième lecteur. Les frottis de sang minces ont été effectués le jour et le jour de l’échec clinique ont été évalués pour les espèces parasites. Les taux d’hémoglobine ont été mesurés à l’aide d’un spectrophotomètre portable HemoCueWhenever blood specimens Les échantillons ont été recueillis, déposés sur du papier filtre, étiquetés, séchés à l’air et stockés dans des sacs en plastique scellés à température ambiante. L’ADN parasite a ensuite été extrait à l’aide de Chelex BioRad Laboratories. le temps d’échec du traitement a été génotypé par étapes en utilisant msp-, msp- et microsatellites Si, pour l’un des locus, un allèle n’était pas partagé entre le jour et le jour de la récidive, l’infection a été classée comme nouvelle infection Si au moins l’allèle était partagé entre le jour et le jour de la récidive à tous les loci, l’infection a été classée comme une recrudescenceAnalyse statistique Nous avons émis l’hypothèse que le risque de parasitémie récurrente après jours varierait entre le groupe recevant le régime artemether-luméfantrine et le groupe recevant AQSP ou le groupe recevant dihydroartemisinin-piperaquine Sur la base d’une étude antérieure qui avait déterminé le risque de parasitémie récidivante étant de% avec un traitement par artéméther-luméfantrine et% avec un traitement AQSP, nous avons calculé que des patients seraient nécessaires dans chaque groupe de traitement permettant un% de perte de suivi pour détecter une différence de% du taux de parasitémie récidivante avec une erreur de type I et% powerData ont été saisies en utilisant le logiciel Epi Info, la version Centers for Disease Control and Prevention, et ont été analysées en utilisant le logiciel Stata, version StataCorp Efficacy et les données de sécurité ont été évaluées en utilisant une analyse en intention de traiter modifiée qui comprenait tous les patients inscrits Risques de parasitémie récidivante après et jours ajustés et non ajustés par génotypage nous Ré estimés en utilisant la formule limite de produit de Kaplan-Meier Les données ont été censurées pour les patients n’ayant pas terminé le suivi et pour les résultats ajustés pour les nouvelles infections ou infections dues à des agents autres que P. falciparum. avec% CI exact Les variables catégorielles ont été comparées en utilisant le test exact de Fisher ou, et les variables continues ont été comparées en utilisant les échantillons indépendants. Les valeurs P ont été comparées sans ajustement pour les comparaisons multiples et ont été considérées statistiquement significatives si P

Résultats

Inscription et suivi des patients dépistés, critères d’inclusion initiale remplis et randomisés; Au moment de l’enrôlement, il n’y avait pas de différence significative entre les groupes de traitement en ce qui concerne le sexe, l’âge, la température, la densité parasitaire, l’utilisation antérieure d’antipaludiques ou le taux moyen d’hémoglobine Le taux de portage des gamétocytes était rare La proportion de patients n’ayant pas terminé le traitement en raison de vomissements répétés le jour aucun n’a été exclue pour les vomissements après la journée, la violation du protocole ou le retrait du consentement ne différait pas entre les groupes de patients du groupe AQSP. patients du groupe artéméther-luméfantrine et patients du groupe dihydroartémisinine-pipéraquine; P ⩾, pour toutes les comparaisons par paires Pendant les jours de suivi,% des sujets ont terminé l’étude Il n’y avait pas de différence dans le risque de sevrage entre les bras de traitement P & gt; Pour toutes les comparaisons La raison la plus fréquente de l’abandon de l’étude était le retrait du consentement éclairé

Figure vue largeTélécharger une diapositiveTaral profil comparant les régimes de traitement antipaludiques AL, artéméther-luméfantrine; AQSP, amodiaquine plus sulfadoxine-pyriméthamine; DP, dihydroartémisinine-pipéraquineFigure View largeTélécharger DiapositiveTaral profile comparant les traitements antipaludiques AL, artéméther-luméfantrine; AQSP, amodiaquine plus sulfadoxine-pyriméthamine; DP, dihydroartémisinine-pipéraquine

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques des patients recevant soit amodiaquine plus sulfadoxine-pyriméthamine, artéméther-luméfantrine, ou dihydroartémisinine-pipéraquine pour le traitement du paludismeTable View largeTéléchargement slideBaseline caractéristiques des patients recevant soit amodiaquine plus sulfadoxine-pyriméthamine, artéméther-luméfantrine ou dihydroartémisinine-pipéraquine Neuf patients ont présenté un échec précoce du traitement, y compris des patients du groupe AQSP présentant des signes de danger (convulsions et vomissements) et un paludisme grave (altération de la conscience et jaunisse) et chacun dans l’artéméther-luméfantrine et la dihydroartémisinine. Selon les recommandations de l’OMS, les résultats de l’efficacité ont été attribués sur la base de l’échec précoce du traitement ou de la parasitémie récidivante. Les résultats ont été évalués après et pendant les jours et considérés avec et sans génotypage. o distinguer les recrudescences d’une nouvelle infection En considérant les résultats non ajustés par génotypage, les régimes AQSP et dihydroartémisinine-pipéraquine étaient supérieurs au régime artéméther-luméfantrine au jour et au jour après le début du traitement. Des différences similaires ont été observées avec les patients uniquement. ; ans Dans ce groupe, le risque journalier d’échec thérapeutique était de% pour le régime artemether-luméfantrine, comparé à% pour le régime AQSP et% pour le régime dihydroartémisinine-pipéraquine. Différence de risque Les IC% étaient de% -% pour l’artemether- Le risque de l’échec du traitement était de% pour le régime artemether-luméfantrine, comparé à% pour le régime AQSP et% pour la dihydroartémisinine. -pipéraquine Différence de risque Les IC% étaient% -% pour le régime artemether-luméfantrine versus régime AQSP et% -% pour le régime artemether-luméfantrine versus régime dihydroartémisinine-pipéraquine. La plupart des échecs thérapeutiques ont été observés le jour ou après groupe luméfantrine, jour dans le groupe AQSP, et jour dans le groupe dihydroartémisinine-pipéraquine

Vue de la table largeTélécharger la diapositive Résultats de l’efficacité du traitementTable Voir grandDownload slideL’évolution de l’efficacité des traitements

Figure Vue largeDownload slide Risque cumulatif d’échec du traitement, non corrigé par le génotypage AL, groupe artéméther-luméfantrine; AQSP, groupe amodiaquine plus sulfadoxine-pyriméthamine; DP, groupe dihydroartémisinine-pipéraquineFigure View largeTélécharger la lameDisque cumulatif d’échec du traitement, non ajusté par génotypage AL, groupe artéméther-luméfantrine; AQSP, groupe amodiaquine plus sulfadoxine-pyriméthamine; DP, groupe dihydroartémisinine-pipéraquineNotre méthodologie de génotypage incluait un algorithme par étapes intégrant des marqueurs validés récemment pour la discrimination des résultats à Bobo-Dioulasso Le génotypage a été réussi pour tous les échantillons testés Considérant seulement les échecs précoces et les recrudescences, tous les schémas testés ont démontré une excellente efficacité, avec un risque d’échec du traitement de & lt;% jour et jour pour tous les sujets et pour ces sujets & lt; âge des données non montrées Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre les groupes en ce qui concerne le risque d’échec du traitement ajusté génotypique. Seule une recrudescence est apparue après la journée chez un patient traité par artéméther-luméfantrine. Résultats secondaires La clairance de la fièvre était plus lente chez les patients qui ont reçu le régime artemether-luméfantrine que chez les patients qui ont reçu les autres régimes; Plus de% des patients dans tous les groupes ont éliminé la fièvre le jour La clairance parasitaire était plus lente dans le groupe AQSP que dans les autres groupes La parasitémie persistante du jour était significativement plus fréquente dans les groupes AQSP. le groupe AQSP, mais le jour, les parasites avaient disparu chez au moins% des sujets dans chaque groupe de traitement Les gamétocytes apparaissaient rarement dans ⩽% des sujets après traitement dans tous les groupes Les taux d’hémoglobine augmentaient après la thérapie dans tous les groupes, mais le dernier jour le taux moyen d’hémoglobine était significativement plus bas dans le groupe artéméther-luméfantrine que dans les autres groupes

Tableau View largeTéléchargement de diapositive Résultats secondairesTable View largeTéléchargement de diapositiveSecondary outcomesÉvénements indésirables Tous les schémas testés ont semblé bien tolérés Aucun événement indésirable grave n’a été observé Des douleurs abdominales ont été rapportées plus souvent dans les groupes AQSP et artemether-luméfantrine, des céphalées plus fréquentes dans le groupe artéméther-luméfantrine et le prurit a été signalé plus souvent dans le tableau du groupe AQSP

Discussion

L’utilisation des CTA pour traiter le paludisme non compliqué est maintenant fortement recommandée L’ACT choisie comme thérapie de première intention par le plus grand nombre de pays africains, l’artéméther-luméfantrine, bénéficie de la coformulation, de l’approbation dans plusieurs pays du monde en développement et en Europe Cependant, les inconvénients du traitement par l’artéméther-luméfantrine comprennent le besoin d’une posologie deux fois par jour, une biodisponibilité irrégulière et une recommandation d’ingestion avec un repas gras pour améliorer les niveaux de médicament. Dihydroartémisinine-pipéraquine est un médicament plus récent. Dans des études limitées, la dihydroartémisinine-pipéraquine a montré une efficacité antipaludéenne exceptionnelle en Asie et en Afrique Deux études récentes ont directement comparé les efficacités antipaludiques de l’artéméther-luméfantrine et de la dihydroartémisinine-pipéraquine en Papouasie. En Indonésie et dans le centre de l’Ouganda , les deux régimes ont montré Cependant, dans les deux études, le traitement par la dihydroartémisinine-pipéraquine a été suivi de beaucoup moins de nouvelles infections pendant les jours de suivi. Ainsi, comme confirmé dans notre étude, la dihydroartémisinine-pipéraquine semble offrir des avantages par rapport à l’artéméther. Malgré la sélection d’ACT comme traitement antipaludique de première intention par la plupart des pays africains, y compris le Burkina Faso, la mise en œuvre des changements dans la thérapie antipaludique a été lente, en partie à cause des dépenses considérables et de la disponibilité limitée L’AQSP a montré une efficacité antipaludéenne étonnamment bonne dans des études plus anciennes en Afrique de l’Est , mais son efficacité était faible en Tanzanie et semble diminuer en Ouganda , probablement en raison des niveaux élevés de résistance à la fois à l’amodiaquine et à La fadoxine-pyriméthamine en Afrique de l’Est En revanche, l’AQSP reste un excellent régime antipaludéen dans certaines régions d’Afrique de l’Ouest, où la résistance aux deux composants est rare Dans une comparaison récente au Burkina Faso, l’AQSP et l’artéméther-luméfantrine AQSP a démontré une prophylaxie post-traitement supérieure contre les nouvelles infections sur un mois de suivi Dans cette étude, l’efficacité supérieure de l’AQSP sur l’artéméther-luméfantrine à Bobo-Dioulasso a été confirmée. En outre, l’efficacité de l’AQSP n’a pas été confirmée. Le débat persiste quant à l’importance d’un effet prophylactique post-thérapeutique d’un médicament antipaludéen Certains ont soutenu que les recrudescences entraînent un risque clinique plus élevé que les nouvelles infections après la thérapie et que, par conséquent, la prévention des nouvelles infections est relativement peu importante , mais Les données cliniques ne corroborent pas cette affirmation Dans des essais en Ouganda, les présentations cliniques et la probabilité de progression vers le paludisme compliqué étaient les mêmes avec les épisodes palustres recrudescents ou nouveaux . Il a également été suggéré que la prophylaxie post-traitement ont un impact mineur sur l’incidence du paludisme , mais en fait, avec une intensité de transmission élevée, l’impact d’une intervention protectrice devrait être important. En effet, cet avantage peut être plus important dans les régions à transmission saisonnière, comme Bobo-Dioulasso. l’effet prophylactique post-thérapeutique d’une thérapie peut couvrir une bonne partie de la saison de transmission. L’amodiaquine et la sulfadoxine-pyriméthamine ont entraîné des toxicités rares mais sévères lorsqu’elles sont utilisées pour une chimioprophylaxie à long terme et les artémisinines sont embryotoxiques et ont provoqué des modifications neurologiques irréversibles aux animaux de laboratoire Cependant, une bonne partie de l’expérience plaide contre des préoccupations majeures en ce qui concerne la toxicité de nos schémas thérapeutiques lors de l’utilisation d’un traitement antipaludéen à court terme, bien que la tolérabilité du régime AQSP ait été inférieure à celle des autres schémas thérapeutiques . Dans notre étude, certains événements indésirables différaient selon les schémas thérapeutiques. Les résultats suggèrent que les choix pour un traitement antipaludéen optimal en Afrique devraient être réévalués. Premièrement, dans les régions où l’efficacité de l’amodiaquine et de la sulfadoxine-pyriméthamine reste bonne, comme au Burkina Faso, l’utilisation de l’AQSP devrait être envisagée. le traitement du paludisme non compliqué, surtout lorsque, en raison de l’indisponibilité des ACT, l’alternative est une monothérapie inacceptable. Deuxièmement, parmi les ACT, la dihydroartémisinine-pipéraquine semble présenter des caractéristiques particulièrement prometteuses, notamment un dosage facile et une efficacité antipaludéenne exceptionnelle. un nouveau régime devrait être fortement envisagé pour le traitement de première intention du paludisme à Afri Californie

Remerciements

Nous remercions les équipes d’étude clinique des dispensaires de Colsama, Sarfalao et Ouezzin-ville de Bobo-Dioulasso; les agents cliniques; les patients et leurs parents ou tuteurs; et Christian Dokomajilar et Bryan Greenhouse, pour leur aide avec des échantillons de génotypage. Soutien financier Doris Duke Charitable Foundation à PJR, Holley Cotec Pharmaceuticals, Agence Internationale de l’Energie Atomique RAF /, et Budget National de l’Institut de Recherche en Sciences de la Santé, Burkina Faso PJR est a Doris Duke Charitable Foundation Chercheur scientifique éminentPerspectives d’intérêts potentielles Tous les auteurs: aucun conflit