Inhibiteurs du canal potassique médullaire externe rénal

Titre: Inhibiteurs de l’extérieur rénal Médullaire Potassium ChannelPatent Numéro de la demande: WO2013 / 028474A1 Date de publication: 28 février 2013Priority Application: US 61 / 525,261Priority date: 19 août 2011US 61 / 668.680July 6th, 2012Inventors: Pasternak, A .; Blizzard, T .; Chobanian, H .; DeJesus, R .; Ding, F. X .; Dong, S .; Gude, C .; Kim, D .; Tang, H .; Walsh, S .; Pio, B .; Jiang, J.Assigné Société: Merck, Sharp & Dohme Corp. Zone de maladie: Maladie cardiovasculaire Cible biologique: Kir1.1 (ROMK) Résumé: Les canaux potassiques à voltage contrôlé jouent un rôle clé dans divers systèmes biologiques. À ce jour, 78 isoformes ont été identifiées cancer. Le canal potassique rectifiant vers l’intérieur Kir1.1, également appelé canal potassique médullaire externe rénal, joue un rôle important dans la fonction rénale. Dans la boucle ascendante épaisse de Henle (TALH), le canal Kir1.1 fait partie du système de recyclage du potassium à travers la membrane luminale qui assure le bon fonctionnement du Na + / K + / 2Cl – cotransporteur. La sécrétion de potassium dans le canal collecteur cortical est également affectée par la présence de Kir1.1 dans cette région du rein et est étroitement couplée à l’absorption de sodium. Il a été suggéré que le blocage sélectif de ce canal entraînerait une activité diurétique qui serait utile pour le traitement de conditions telles que l’hypertension et l’insuffisance cardiaque. Il a également été suggéré que le blocage de ce canal ferait baisser la tension artérielle sans provoquer d’hypokaliémie, un effet secondaire potentiel des diurétiques conventionnels. La présente demande décrit une série de composés qui bloquent sélectivement la fonction de Kir1.1 et qui sont potentiellement utiles pour le traitement de conditions dans lesquelles une activité diurétique serait bénéfique.Classes de composés importantes: Définitions: Z est   R1 est où *** indique la fixation au carbone du carbonyle et ** indique la fixation au cycle tétrazolyle;   X est O, NH ou S;   m est un nombre entier choisi parmi 1 ou 2;   n est un nombre entier choisi parmi 1 ou 2;   X1, X2 et X3 sont chacun indépendamment choisis parmi C (R7) ou N, à condition qu’au moins l’un de X1, X2 et X3 doit être N et au plus deux de X1, X2 et X3 sont N;   Ra est CN;   Rb est H ou C1 – 6 alkyle;   R2 est H, F, Cl, C1 “alkyle, C3” cycloalkyle, ou OC1 “6alkyle; R3 est H, F, Cl, CN, C1” 6 “. alkyle, cycloalkyle en C3 et cycloalkyle en C6 ou cycloalkyle en C1-C6, R4 est F, Cl, CN, C3, cycloalkyle, OC1, alkyle en C4 ou N-tétrazolyle,   ou R3 et R4 sont joints ensemble avec les atomes de carbone dans le cycle phényle auquel ils sont attachés pour former   où R est H ou C1 &numsp &numsp   4alkyle;   R5 est H, Cl, F, CN, C1 – 4alkyle, C3 &#x02 013; 6 cycloalkyle, ou OC1 “4alkyle;   à condition que, lorsque R3 et R4 ne sont pas joints ensemble, un et seulement un de R3, R4 ou R5 est CN;   R6 est H ou C1 – 4alkyle; et   R7 est H, F, Cl ou C1 – 4alkyl. Structures clés: articles de revue récente: 1. Welling P. A .; Ho K.A Guide complet du canal potassique ROMK: forme et fonction dans la santé et la maladie. Un m. J. Physiol.2009, 297 (4), F849 – F863. [Article gratuit PMC] [PubMed] 2. Wang W. H. Régulation des canaux ROMK (Kir1.1): nouveaux mécanismes et aspects. Un m. J. Physiol. Renal Physiol.2006, 290 (1), F14 et # x02013; F19. [Article sans PMC] [PubMed] Essai biologique: dosage de flux de Thallium Kir1.1, cellules HEK293 exprimant stablement hKir1.1, FluxOR, FLIRP Tetra 384.Kir1.1 pince de tension de cellules entières, cellules CHO exprimant stablement hKir1.1, IonWorks Quattro . Données biologiques: Allégations: 16 Total des revendications.13 Composition des revendications de matières.3 Revendications de la méthode d’utilisation.Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.