Interactions pharmacocinétiques entre l’inhibiteur de la protéase du virus de l’hépatite C, le bocéprévir et les inhibiteurs du VIH-protéase amplifiés par le ritonavir Atazanavir, le darunavir et le lopinavir

Contexte Le bocéprévir représente une nouvelle option de traitement pour les patients infectés par le VHC infectés par le virus de l’hépatite C, y compris ceux qui présentent une co-infection par le VHC et le virus de l’immunodéficience humaine; Cependant, on en sait peu sur les interactions pharmacocinétiques entre le bocéprévir et les médicaments antirétroviraux. Méthodologie Une étude ouverte randomisée pour évaluer les interactions pharmacocinétiques entre le bocéprévir et les inhibiteurs de la protéase stimulés par le ritonavir a été réalisée chez des adultes en bonne santé. et ensuite reçu PI / r comme suit: atazanavir ATV mg une fois par jour, lopinavir LPV mg deux fois par jour, ou darunavir DRV mg deux fois par jour, chacun avec ritonavir RTV mg sur jours -, plus concomitant boceprevir sur jours – Résultats Bocéprévir diminué l’exposition de tous PI / r, avec une aire sous la courbe concentration-temps [AUC] entre le temps et l’instant des derniers rapports moyens géométriques de l’échantillon mesurable du% d’intervalle de confiance [IC], – pour ATV / r; % CI, – pour LPV / r, et% CI, – pour DRV / r L’administration concomitante avec le bocéprévir a diminué l’ASC de RTV pendant un intervalle de dosage τ AUCτ de% -% ATV / r n’a pas affecté significativement l’exposition au bocéprévir, mais l’ASCc du % et% en cas de coadministration avec LPV / r et DRV / r, respectivement. Globalement, les traitements ont été bien tolérés sans effets indésirables inattendusConclusions L’administration concomitante de bocéprévir et d’IP / r a réduit l’exposition au PI et au bocéprévir. l’efficacité du PI / r et / ou du bocéprévir en cas d’administration concomitante

pharmacocinétique, bocéprévir, atazanavir, lopinavir, darunavirOne des comorbidités les plus fréquentes chez les patients infectés par le virus de l’hépatite C L’infection par le VHC est une co-infection au virus de l’immunodéficience humaine VIH L’infection par le VHC est généralement plus agressive chez les patients infectés par le VIH. ,] Le traitement de la monoinfection du VHC a progressé avec la disponibilité de thérapies ciblées, comme le bocéprévir BOC, un inhibiteur puissant de la protéase céto-induite par la cétoamide de la protéine non structurale du VHC Cependant, on en sait peu sur les interactions médicamenteuses. entre le BOC et les thérapies antirétrovirales couramment prescrites telles que les inhibiteurs de l’atazanavir ATV, le lopinavir LPV et le darunavir DRV Ces IP du VIH sont des inhibiteurs du CYPA [et] principalement métabolisés par le CYPA et sont généralement associés à de faibles doses. ritonavir RTV Utilisé comme un activateur pharmacocinétique, RTV est un inhibiteur puissant de CYPA et CYPD dans une moindre mesure, et inhibe également En outre, BOC inhibe également CYPA /, ce qui soulève la possibilité que l’ajout de BOC à des IP de PI stimulés par RTV PI / r pourrait exacerber l’inhibition de CYPAThe étude actuelle était conçu pour étudier l’effet de BOC à l’état d’équilibre sur l’exposition de VTT, LPV et DRV boostés par RTV et vice versa chez des volontaires sains, pour fournir des conseils supplémentaires pour le traitement des patients co-infectés par le VHC / VIH

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Sujets

Il s’agissait d’une étude ouverte, randomisée, ouverte, menée conformément aux principes de bonnes pratiques cliniques et approuvée par le comité d’examen institutionnel approprié Celerion IRB, Lincoln, Nebraska Tous les sujets ont fourni un consentement éclairé par écrit Sains sujets masculins et féminins – ans Les sujets étaient tenus de n’avoir aucune maladie cliniquement significative ou résultats anormaux à l’examen physique ou aux tests de laboratoire et étaient négatifs pour l’antigène de surface du virus de l’hépatite B, les anticorps du VHC et le VIH. Les femmes qui allaitaient ou le potentiel de procréer et les hommes avec des partenaires qui ont l’intention de devenir enceintes dans les mois ont été exclus

Étudier le design

Après un jeûne de nuit, tous les sujets ont reçu des capsules de mg × -mg de BOC toutes les heures pendant des jours. Des échantillons de sang pour l’analyse pharmacocinétique de BOC ont été recueillis avant le matin, et,,,,,,,, et heures postdose le jour Le matin du jour, tous les sujets ont commencé le traitement par PI / r: partie, mg ATV Reyataz / mg RTV une fois par jour; partie, mg LPV / mg RTV Kaletra deux fois par jour; une partie, mg DRV / mg RTV Prezista deux fois par jour PI / r thérapie a été poursuivie à partir du matin du jour jusqu’au matin de la journée; de plus, tous les sujets ont reçu concomitamment des doses de mg de BOC toutes les heures, de quelques jours à des échantillons sanguins pour l’évaluation de la pharmacocinétique de l’IP / r ont été prises avant les jours,,, et et après les jours et à,,,, et , et aussi aux heures postdose chez les patients recevant ATV / r ATV / r seulement Des prélèvements sanguins supplémentaires pour évaluer la pharmacocinétique des BOC ont été recueillis avant les jours et et aux heures,,,,,,,, et heures après le jour Le COB et le VIH On a pris un petit-déjeuner standard de kcal g de matières grasses, de protéines, de glucides et de fibres, après un jeûne d’au moins une heure. La dose matinale a été prise avec des mL d’eau minutes après le début du petit déjeuner. L’eau a été restreinte une heure avant et après l’administration, et tous les sujets ont jeûné pendant des heures après la dose matinale. Les antécédents médicaux de t L’acétaminophène paracétamol et les contraceptifs hormonaux, à l’exception de ceux contenant de la drospirénone, ont été autorisés.

Évaluations

Les variables pharmacocinétiques suivantes ont été évaluées pour le BOC, le RTV et les IP du VIH: la zone AUClast sous la courbe concentration-temps entre le temps et le moment du dernier échantillon mesurable; Aire AUCτ sous la courbe concentration-temps pendant un intervalle de dosage τ; Cmax concentration plasmatique maximale observée; Temps Tmax à la concentration plasmatique maximale observée; Cmin concentration plasmatique minimale observée; Cl / F apparente totale du corps; et t½ demi-vie en phase terminale Le t½ a été déterminé par régression linéaire de la phase terminale des profils concentration-temps log-linéaires; t½ rapportable requis pour au moins des points dans la phase terminale, excluant Cmax Cl / F a été calculé comme dose / AUCτ Pour la surveillance de la sécurité, tous les effets indésirables ont été enregistrés, avec la gravité, la relation avec le médicament à l’étude et le résultat

Essais

Les concentrations plasmatiques de tous les analytes ont été déterminées en utilisant une chromatographie liquide validée avec détection spectrométrique de masse en tandem PPD, Middleton, Wisconsin Les concentrations de bocéprévir ont été déterminées comme la somme des concentrations d’énantiomères de BOC, SCH et SCH Concentrations de SCH, un métabolite inactif de BOC. la somme des concentrations de stéréoisomères, SCH, SCH, SCH et SCH La limite inférieure globale de quantification LLOQ pour BOC était de ng / mL, et le LLOQ global pour SCH était ng / mL Le LLOQ pour PI de VIH et RTV était ng / mL

Détermination de la taille de l’échantillon

Un échantillon de volontaires par groupe de traitement a été jugé adéquat sur la base d’un écart-type intra-sujet de la Cmax logarithmique et de l’ASC du BOC de% et de%, respectivement, et de l’ASC de l’ATV / r, LPV / r , et DRV / r de%,%, et%, respectivement données au fichier Le calcul de la taille de l’échantillon était basé sur la capacité à montrer l’équivalence de la Cmax et de l’AUC entre VIH-PI / r seul et BOC, en utilisant un intervalle de confiance en% IC de – pour le rapport moyen géométrique GMR du VIH-PI / r et – pour le GMR de BOC, avec des tests bilatéraux, et un niveau de signification α de et avec au moins% de puissance Pour permettre les abandons, les sujets étaient inscrits dans chaque bras d’étude

Analyses statistiques

Un modèle à effets mixtes comprenant des facteurs pour le sujet et le traitement a été utilisé. Les GMR et les CI associés pour les AUC transformées en log ont été analysés, extrayant l’effet dû au traitement comme effet fixe et soumis comme effet aléatoire. la différence moyenne des AUC-dernières valeurs a ensuite été exponentiée pour obtenir l’IC pour le GMR vrai

RÉSULTATS

Disposition du sujet

Trente-neuf sujets ont été recrutés et randomisés pour ATV / r n =, LPV / r n =, ou DRV / r n = traitement Les données démographiques de base étaient généralement similaires à travers les bras de traitement.

Tableau Données démographiques sur les patients Bocéprévir RTV / PI Étude Atazanavir / RTV n = Lopinavir / RTV n = Darunavir / RTV n = Sexe, Non% Féminin Race Masculine, Non% Blanc Blanc Non ethnique, Non% Hispanique / Latino Non-Hispanique / Latino Age, y , moyenne SD BMI, kg / m, moyenne SD Bocéprévir RTV / PI Étude Atazanavir / RTV n = Lopinavir / RTV n = Darunavir / RTV n = Sexe, Non% Féminin Race Masculine, Non% Blanc Blanc Non ethnique, Non% Hispanique / Latino Âge non hispanique / latino, y, IMC moyen moyen, kg / m, moyenne SD Abréviations: IMC, indice de masse corporelle; PI, inhibiteur de protéase; RTV, ritonavir; SD, écart-typeView Large

Figure Vue largeDownload slideConception étudiée pour le bocéprévir / ritonavir / virus de l’immunodéficience humaine inhibiteur de la protéase coadministration Abréviations: ATV, atazanavir; soumission, deux fois par jour; BOC, bocéprévir; DRV, darunavir; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; LPV, lopinavir; PI, inhibiteur de protéase; PK, pharmacocinétique; qd, une fois par jour; RTV, ritonavir; tid, times dailyFigure View largeTélécharger le plan de l’étude pour le bocéprévir / ritonavir / virus de l’immunodéficience humaine inhibiteur de la protéase coadministration Abréviations: ATV, atazanavir; soumission, deux fois par jour; BOC, bocéprévir; DRV, darunavir; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; LPV, lopinavir; PI, inhibiteur de protéase; PK, pharmacocinétique; qd, une fois par jour; RTV, ritonavir; Tid, fois par jour

Bocéprévir / Atazanavir / Ritonavir Pharmacocinétique

Les concentrations moyennes d’ATV étaient plus faibles à tous les points de temps en présence de BOC que d’ATV / r seul. Figure A Cmax, AUClast et AUCτ pour ATV étaient plus faibles chez les sujets recevant BOC plus ATV / r comparé à ATV / r seul: à l’état d’équilibre , ATV-ATV-last, Cmax, et les valeurs Cmin ont été réduites de%,% et%, respectivement Les tables et la moyenne géométrique ATV Cmin a été réduite de ng / mL à ng / mL en présence de BOC

Tableau Paramètres pharmacocinétiques du bocéprévir et de l’atazanavir, du lopinavir et du darunavir amplifiés par le ritonavir Cmax ng / mL AUClast ng × h / mL AUCτ ng × h / ml Cmin ng / ml t½ h CL / FL / h Tmax h h ATV / RTV BOC ATV PK ATV / RTV seul n = n = n = n = n = n = – n = ATV / RTV BOC n = n = n = n = n = n = – n = BOC PK BOC seul n = n = n = n = n = n = – n = BOC ATV / RTV n = n = n = n = n = n = – n = RTV PK ATV / RTV seul n = n = n = n = n = n = n = ATV / RTV BOC n = n = n = n = n = n = – n = LPV / RTV BOC LPV PK LPV / RTV seul n = n = n =, n = n = n = – n = LPV / RTV BOC n = n = n = n = n = n = n = BOC PK BOC seul n = n = n = n = n = n = – n = BOC LPV / RTV n = n = n = n = n = n = – n = RTV PK LPV / RTV seul n = n = n = n = n = n = – n = LPV / RTV BOC n = n = n = n = n = n = – n = DRV / RTV BOC DRV PK DRV / RTV seul n = n = n = n = n = n = – n = DRV / RTV BOC n = n = N = n = n = n = – n = BOC PK BOC seul n = n = n = n = n = n = – n = BOC DRV / RTV n = n = n = n = n = n = – n = RTV PK DRV / RTV seul n = n = n = n = n = n = – n = DRV / RTV BOC n = n = n = n = n = n = – n = Traitement Cmax ng / mL AUClast ng × h / mL AUCτ ng × h / mL Cmin ng / mL t½ h CL / FL / h Tmaxa h ATV / RTV BOC ATV PK ATV / RTV seul n = n = n = n = n = n = – n = ATV / RTV BOC n = n = n = n = n = n = – n = BOC PK BOC seul n = n = n = n = N = n = – n = BOC ATV / RTV n = n = n = n = n = n = – n = RTV PK ATV / RTV seul n = n = n = n = n = n = – n = ATV / RTV BOC n = n = n = n = n = n = – n = LPV / RTV BOC LPV PK LPV / RTV seul n = n = n =, n = n = n = – n = LPV / RTV BOC n = n = N = n = n = n = – n = BOC PK BOC seul n = n = n = n = n = n = – n = BOC LPV / RTV n = n = n = n = n = n = – n = RTV PK LPV / RTV seul n = n = n = n = n = n = n = – n = LPV / RTV BOC n = n = n = n = n = n = – n = DRV / RTV BOC DRV PK DRV / RTV seul n = n = n = n = n = n = – n = DRV / RTV BOC n = n = n = n = n = n = – n = BOC PK BOC seul n = n = n = n = n = n = – n = BOC DRV / RTV n = n = n = n = n = n = – n = RTV PK DRV / RTV seul n = n = n = n = n = n = – n = DRV / RTV BOC n = n = n = n = n = n = – n = Toutes les données, à l’exception de Tmax, sont présentées en tant que coefficient moyen géométrique de variance Pour certains sujets, AUCτ, t½ et Cl / F n’ont pas pu être rapportés car le nombre de points après Cmax était insuffisant pour définir la phase terminale. Abréviations: ATV, atazanavir; AUClast, aire sous la courbe concentration-temps jusqu’au dernier échantillon mesurable; AUCτ, aire sous la courbe concentration-temps pendant un intervalle de dosage τ; BOC, bocéprévir; Cmax, concentration plasmatique maximale observée; Cmin, concentration plasmatique minimale observée; Cl / F, clairance apparente; DRV, darunavir; LPV, lopinavir; PK, pharmacocinétique; RTV, ritonavir; t½, demi-vie terminale apparente; Tmax, temps jusqu’à la concentration plasmatique maximale observéea Données présentées sous forme de plage médiane

Tableau Interactions pharmacocinétiques entre le bocéprévir, l’atazanavir et le ritonavir PK Paramètre non GMR% CI rMSEa ATV PK BOC ATV / RTV / ATV / RTV AUC-lastb, c ng × h / mL – Cmaxb ng / mL – Cminb ng / mL – BOC PK BOC ATV / RTV / BOC AUCτ ng × h / mL – Cmaxb ng / mL – Cminb ng / mL – RTV PK BOC ATV / RTV / ATV / RTV AUCτb ng × h / mL – Cmaxb ng / mL – Cminb ng / mL – PK Paramètre Non GMR% CI rMSEa ATV PK BOC ATV / RTV / ATV / RTV AUC-lastb, c ng × h / mL – Cmaxb ng / mL – Cminb ng / mL – CPD BOC ATV / RTV / BOC AUCτng ng × h / mL – Cmaxb ng / mL – Cminb ng / mL – RTV PK COV ATV / RTV / ATV / RTV AUCτb ng × h / mL – Cmaxb ng / mL – Cminb ng / mL – Abréviations: ATV, atazanavir; AUC-last, aire sous la courbe concentration-temps jusqu’au dernier échantillon mesurable; AUCτ, aire sous la courbe concentration-temps pendant un intervalle de dosage τ; BOC, bocéprévir; CI, intervalle de confiance; Cmax, concentration plasmatique maximale observée; Cmin, concentration plasmatique minimale observée; GMR, ratio moyen des moindres carrés géométriques; PK, pharmacocinétique; RTV, ritonavira rMSE: racine carrée de l’erreur résiduelle quadratique moyenne conditionnelle due au modèle linéaire à effets mixtes rMSE *% se rapproche du coefficient de variation intra-sujet% CV sur l’échelle bruteb Moyenne inverse des moindres carrés et CI du mélange linéaire -La comparaison statistique a été effectuée en utilisant AUC-last car plusieurs sujets n’avaient pas d’AUCτ à signaler Comme le temps d’échantillonnage réel ne s’écartait pas de% de l’intervalle de dosage τ, AUC-représenté avec précision AUCτView Grand

Figure Vue largeDisque de téléchargementMoyen écart-type profils de concentration plasmatique-temps pour l’atazanavir A, le lopinavir B et le darunavir C stimulés par le ritonavir seuls et en association avec le bocéprévir Abréviations: ATV, atazanavir; BOC, bocéprévir; DRV, darunavir; LPV, lopinavir; MD, dose multiple; RTV, ritonavirFigure View largeTélécharger la diapositive Déviation standard des concentrations plasmatiques de l’atazanavir A, du lopinavir B et du darunavir C seul et en association avec le bocéprévir Abréviations: ATV, atazanavir; BOC, bocéprévir; DRV, darunavir; LPV, lopinavir; MD, dose multiple; RTV, ritonavir Par contraste, la pharmacocinétique des BOC était largement inchangée en présence d’ATV / r; L’ATV / r a eu peu d’effet sur l’exposition aux BOC et les tables Cmax et une diminution approximative en% de la Cmin de BOC a été observée lors de l’administration concomitante ATV / r et de Cmax respectivement en présence de BOC et de ATV, comparé à l’ATV seul Table, Figure

Figure Vue grandDownload slide Écart-type du plasma profils de concentration plasmatique-temps pour le ritonavir en association avec l’atazanavir A, le lopinavir B ou le darunavir C en présence et en l’absence de bocéprévir Abréviations: ATV, atazanavir; BOC, bocéprévir; DRV, darunavir; LPV, lopinavir; MD, dose multiple; RTV, ritonavirFigure View largeTélécharger la diapositive Écart-type du patient Profils de concentration plasmatique-temps pour le ritonavir en association avec l’atazanavir A, le lopinavir B ou le darunavir C en présence et en l’absence de bocéprévir Abréviations: ATV, atazanavir; BOC, bocéprévir; DRV, darunavir; LPV, lopinavir; MD, dose multiple; RTV, ritonavir

Boceprevir / Lopinavir / Ritonavir Pharmacocinétique

Les concentrations moyennes de LPV étaient plus faibles à tous les moments en présence de BOC et de RTV qu’avec le RTV seul. Figure B Les rapports moyens géométriques pour l’ASC-LPV-last, Cmax et Cmin étaient respectivement réduits,% et%, en présence de BOC plus LPV / r, comparé à LPV / r seul La moyenne géométrique LPV Cmin a été réduite de ng / mL à ng / mL par la présence de BOCCoadministration de BOC avec LPV / r concentrations de BOC réduites Tableau Global, BOC AUCτ, Cmax et Cmin Les RMS ont diminué entre% et% lorsque le BOC a été coadministré avec le LPV / r. Tableau Les moindres carrés moyens diminuent de ng / mL à ng / mL avec l’administration concomitante de LPV / r Ritonavir L’ASCτ et la Cmax sont respectivement réduites en% et en% la présence de BOC et de LPV par rapport au LPV seul Tableau, Figure

Tableau Interactions pharmacocinétiques entre le bocéprévir, le lopinavir et le ritonavir PK Paramètre non GMR% CI rMSEa LPV PK BOC LPV / RTV / LPV / RTV AUC-lastb, c ng × h / mL – Cmaxb ng / mL – Cminb ng / mL – CPP COB BOC LPV / RTV / BOC AUCτb ng × h / mL – Cmaxb ng / mL – Cminb ng / mL – RTV PK BOC LPV / RTV / BOC AUCτb ng × h / mL – Cmaxb ng / mL – Cminb ng / mL – PK Paramètre Pas de GMR% CI rMSEa LPV PK BOC LPV / RTV / LPV / RTV AUC-lastb, c ng × h / mL – Cmaxb ng / mL – Cminb ng / mL – BOC PK BOC LPV / RTV / BOC AUCτb ng × h / mL – Cmaxb ng / mL – Cminb ng / mL – RTV PK BOC LPV / RTV / BOC AUCτb ng × h / mL – Cmaxb ng / mL – Cminb ng / mL – Abréviations: AUC-last, aire sous la courbe concentration-temps à le dernier échantillon mesurable; AUCτ, aire sous la courbe concentration-temps pendant un intervalle de dosage τ; BOC, bocéprévir; CI, intervalle de confiance; Cmax, concentration plasmatique maximale observée; Cmin, concentration plasmatique minimale observée; GMR, ratio moyen des moindres carrés géométriques; LPV, lopinavir; PK, pharmacocinétique; RTV, ritonavira rMSE: racine carrée de l’erreur résiduelle moyenne d’erreur quadratique conditionnelle du modèle linéaire à effets mixtes rMSE *% se rapproche du CV% intra-sujet sur l’échelle bruteb Moyenne inverse des moindres carrés et CI du modèle linéaire à effets mixtes effectué sur des valeurs log-transformées naturellesc La comparaison statistique a été effectuée en utilisant AUC-last car plusieurs sujets n’avaient pas AUCτ Comme le point de temps d’échantillonnage réel ne s’écartait pas de% de l’intervalle de dosage τ, AUC-représenté avec précision AUCτView Large

Bocéprévir / Darunavir / Ritonavir Pharmacocinétique

Les concentrations moyennes de DRV étaient plus faibles à tous les points temporels dans le bras de traitement BOC plus DRV / r qu’avec DTV / r seul. Figure C La Cmax de Darunavir, AUC-last et AUCτ étaient plus faibles en présence de la table BOC, avec GMR de DRV AUC- dernière, Cmax, et Cmin réduites de%,% et%, respectivement, lorsqu’elles sont co-administrées avec BOC plus RTV comparées à RTV seule La moyenne géométrique DRV Cmin diminue de ng / mL à ng / mL avec la coadministration de BOC Tableau

Tableau Interactions pharmacocinétiques entre le bocéprévir, le darunavir et le ritonavir PK Paramètre Non GMR% IC rMSEa DRV PK COV DRV / RTV / DRV / RTV AUC-lastb, c ng × h / mL – Cmaxb ng / mL – Cminb ng / mL – COB PK BOC DRV / RTV / BOC AUCτb ng × h / mL – Cmaxb ng / mL – Cminb ng / mL – RTV PK BOC DRV / RTV / BOC AUCτb ng × h / mL – Cmaxb ng / mL – Cminb ng / mL – PK Paramètre Pas de GMR% CI rMSEa DRV PK BOC DRV / RTV / DRV / RTV AUC-lastb, c ng × h / mL – Cmaxb ng / mL – Cminb ng / mL – CPD BOC DRV / RTV / BOC AUCτb ng × h / mL – Cmaxb ng / mL – Cminb ng / mL – RTV PK COV DRV / RTV / BOC AUCτb ng × h / mL – Cmaxb ng / mL – Cminb ng / mL – Abréviations: AUC-last, aire sous la courbe concentration-temps à le dernier échantillon mesurable; AUCτ, aire sous la courbe concentration-temps pendant un intervalle de dosage τ; BOC, bocéprévir; CI, intervalle de confiance; Cmax, concentration plasmatique maximale observée; Cmin, concentration plasmatique minimale observée; DRV, darunavir; GMR, ratio moyen des moindres carrés géométriques; PK pharmacocinétique; RTV, ritonavira rMSE: racine carrée de l’erreur résiduelle moyenne d’erreur quadratique conditionnelle du modèle linéaire à effets mixtes rMSE *% se rapproche du CV% intra-sujet sur l’échelle bruteb Moyenne inverse des moindres carrés et CI du modèle linéaire à effets mixtes effectué sur des valeurs log-transformées naturellesc La comparaison statistique a été effectuée en utilisant AUC-last car plusieurs sujets n’avaient pas d’AUCτ enregistrable Comme le point de temps d’échantillonnage réel ne s’écartait pas de l’intervalle de dosage τ, AUC-last représenté AUCτView LargeBoceprevir exposition était réduction marquée en cas d’administration concomitante avec DRV / r Les RMS de table pour BOC ont été réduits de% pour AUCτ,% pour Cmax, et% pour Cmin lors de l’administration avec DRV / r Tableau L’exposition au ritonavir a été réduite de% et Cmax de% chez les sujets recevant BOC plus DRV / r par rapport à ceux recevant DRV seul Table, Figure

sécurité

Aucun décès, EI grave / grave ou modification cliniquement significative de l’hématologie, de la pression artérielle, du pouls, de la température buccale ou des paramètres électrocardiographiques. Dans le groupe ATV / r, le sujet a arrêté le traitement à cause d’une augmentation de la bilirubine totale érythème. ; × limite supérieure de la normale avec ictère apparent, vision floue et vertiges après avoir reçu l’ATV / r pendant des jours Un deuxième sujet a retiré le consentement pour des raisons personnelles Au total, les EI ont été rapportés par des sujets, avec catégorisés comme probablement / probablement liés au médicament. L’EI liée à la drogue était une dysgueusie n = Tous les EI étaient d’intensité légère, à l’exception d’une bilirubine élevée et d’une autre de dyspepsie modérée. Dans le groupe LPV / r, un total d’EI ont été signalés par des sujets. Probablement liés au médicament Il n’y a pas eu d’arrêt du traitement et les effets indésirables les plus fréquents étaient une dysgueusie n = et des céphalées n = Tous les EI étaient d’intensité légère, sauf cas de céphalée d’intensité modéréeDans le groupe DRV / r, total des EI ont été rapportés chez tous les sujets, considérés comme probablement / probablement liés au médicament. Deux sujets du groupe DRV / r ont abandonné en raison d’une crampe abdominale AE, n =; nausée, n =; intensité modérée, et tous les sujets ont rapporté au moins possible / probable AE liée au médicament le plus souvent dysgueusie [n =] et vertiges [n =] Tous les EI étaient d’intensité légère sauf les crampes abdominales et les nausées conduisant à l’arrêt du traitement

DISCUSSION

Les résultats de cette étude n’indiquent pas si les expositions médicamenteuses réduites observées chez les volontaires sains auront un impact sur l’efficacité clinique. La limite inférieure du CI pour l’effet de BOC sur ATV, LPV et DRV est tombé au-dessous des limites de – généralement utilisé pour indiquer des effets cliniquement pertinents pour cette classe de composés Pour le BOC, les CI étaient dans la gamme cliniquement pertinente – pour l’interaction avec ATV / r et DRV / r, mais pas LPV / r En outre, la fonction hépatique compromise due à l’infection par le VHC doit être prise en compte lors de la traduction de ces résultats aux patients, car la fonction hépatique peut avoir un impact sur le métabolisme et les thérapeutiques. Le traitement à base de BOC de l’infection par le génotype du VHC chez les patients co-infectés par le VIH est actuellement limité Les interactions pharmacocinétiques observées dans les études de volontaires en bonne santé ne semblent pas Les données provisoires provenant de patients naïfs de l’infection par le génotype du VHC et la co-infection par le VIH suggèrent que la réponse virologique soutenue Taux de RVS indétectables VHC-ARN semaines post-traitement sont significativement plus élevés chez les patients recevant BOC plus peginterféron / ribavirine PR que chez ceux recevant le placebo plus PR seul% vs% Dans cette étude, les patients recevant PR et des patients recevant BOC plus PR reçu concomitamment ATV / r, LPV / r, ou DRV / r, et les taux de RVS étaient généralement similaires Il est possible que les taux de RVS aient été encore plus élevés avec d’autres médicaments antirétroviraux de base qui n’ont pas influé sur les taux de BOC. Cependant, aucune corrélation n’a été signalée entre l’exposition aux BOC et les taux de RVS chez les patients monoinfectés. essais de la phase précédente ou chez des patients co-infectés par le VIH / VHC Échec du traitement HCV RNA & lt; log du déclin à la semaine ou détectable à la semaine était plus élevé dans le bras placebo% vs% Tous les patients avaient des niveaux d’ARN du VIH & lt; copies / mL et un nombre de cellules CD & gt; cellules / μL au début de l’étude Au cours de l’étude, des patients recevant un placebo et des patients recevant du BOC ont connu un rebond viral du VIH expérimenté & gt; copies / ml lors de visites consécutives Il se peut que l’effet potentiellement négatif d’une interaction médicamenteuse-IP stimulée par le BOC ait été atténué par un effet anti-VIH bénéfique du peginterféron alfa. Une mise en garde importante est qu’il s’agissait d’une petite étude de patients recevant BOC D’autres études sont nécessaires pour confirmer ces résultats et mieux définir le rôle de BOC dans ce contexte Actuellement, BOC n’est pas approuvé pour le traitement des patients co-infectés par le VIH / VHC Des recommandations émergent concernant le traitement de la population co-infectée. Le bocéprévir n’a eu aucun impact sur l’exposition de l’inhibiteur de l’intégrase, le raltégravir . Le bocéprévir n’a pas non plus eu d’effet notable sur l’ASC ni sur les autres médicaments antirétroviraux. clairance rénale du ténofovir, bien que la Cmax du ténofovir ait augmenté de L’ASC et la Cmax de l’éfavirenz ont été augmentées de% et de%, respectivement, en présence de BOC , les concentrations d’AUCτ, Cmax et Cmin d’étravirine ont été réduites respectivement de%,% et% en présence de BOC Le ténofovir n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique des BOC, augmentant respectivement l’ASC et la Cmax du BOC de En cas de coadministration avec l’éfavirenz, l’ASC et la Cmax de BOC étaient respectivement diminuées de% et%, et Cmin diminuait% En cas d’administration concomitante d’étravirine, l’ASC et la Cmax de BOC étaient augmentées en%, alors que l’ourstravirine diminuait. effets additifs des interactions avec d’autres médicaments administrés en concomitance lors de la détermination de l’impact clinique de l’utilisation de médicaments combinés En plus de la petite taille de l’échantillon, les limites de l’étude actuelle peuvent également inclure un modèle à séquence fixe plutôt qu’un modèle croisé randomisé. et RTV ont le potentiel d’induire des enzymes CYP [,,], une conception de croisement nécessiterait une période de lavage supplémentaire de semaines pour restaurer les niveaux d’enzymes à la ligne de base, prolongeant la durée de l’étude à o Pour permettre une induction enzymatique complète, un traitement anti-VIH / IP a été initié quelques jours avant l’échantillonnage sanguin pour évaluer la pharmacocinétique des BOC. La demi-vie courte de BOC et le manque d’induction in vitro et in vivo suggèrent que le risque de En conclusion, l’administration concomitante de BOC et de PI / r réduisait l’exposition aux IP, au RTV et au BOC du VIH. La présente étude ne soulève aucun problème de sécurité lié à la toxicité; cependant, les interactions médicamenteuses peuvent potentiellement réduire l’efficacité de ces thérapies anti-VIH et / ou de BOC. Des données supplémentaires sur l’administration concomitante chez les patients co-infectés par le VHC / VIH sont nécessaires pour fournir des conseils appropriés pour le traitement de ces patients.

Remarques

Remerciements Le soutien bioanalytique a été fourni par l’employé de Bhavana Kantesaria de Merck Sharp & amp; Dohme Corp, et le soutien pharmacokinetic et statistique a été fourni par Megan Kozisek de Celerion assistance soutenue par Merck Sharp & amp; Dohme Corp Medical et / ou l’assistance éditoriale ont été fournis par Tim Ibbotson, PhD, et Santo D’Angelo, PhD, MS, d’ApotheCom Cette assistance a été financée par Merck Sharp & amp; Dohme Corp, une filiale de Merck & amp; Co, IncFinancial support Cette étude a été financée par Merck Sharp & amp; Dohme Corp, une filiale de Merck & amp; Co, IncPotentiel conflits d’intérêts S P Y a une relation financière au cours des derniers mois pertinents pour ces données avec Merck Sharp & amp; Dohme Corp, une filiale de Merck & amp; Co, Inc M T, E A H, H P F, F X, E O, J W et J B sont des employés actuels ou anciens de Merck Sharp & amp; Dohme Corp, une filiale de Merck & amp; Co, Inc E H et M V sont des employés actuels ou anciens de Merck Sharp & amp; Dohme, Pays-BasTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflit d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués