Editorial | Biomarqueurs de l’hypersensibilité médicamenteuse

Ce numéro spécial sur les biomarqueurs de l’hypersensibilité médicamenteuse comprend 11 articles portant sur les progrès récents dans ce domaine passionnant. Les biomarqueurs, en particulier ceux basés sur les tests pharmacogénomiques, se sont révélés extrêmement utiles pour les effets indésirables de type A (ADR). Des directives de pratique clinique basées sur des tests de biomarqueurs sont actuellement développées et mises à jour pour les ADR de type A (voir, par exemple, le site Web du Consortium de mise en œuvre clinique de Pharmacogenetics https://cpicpgx.org/guidelines/). L’Organisation mondiale de la Santé définit les ADR comme nocifs, effet indésirable, et indésirable d’un médicament qui se produit à des doses utilisées pour la prévention, le diagnostic ou le traitement. Les principales catégories de réactions indésirables comprennent les réactions de type A &#x02014, les réactions prévisibles (environ 80% de toutes les réactions indésirables) et les réactions de type B &#x02014, imprévisibles. Lorsque les réactions prévisibles sont généralement liées à la dose, liées aux actions pharmacologiques connues du médicament et se produisent chez des sujets par ailleurs sains, les réactions imprévisibles sont généralement indépendantes de la dose, indépendantes des effets pharmacologiques des médicaments et ne se produisent que chez les sujets sensibles. Comparés au type A, les ADR de type B sont extrêmement complexes et incluent l’intolérance médicamenteuse, l’idiosyncrasie des médicaments, l’allergie aux médicaments et les réactions pseudo-allergiques.B ö hm et Cascorbi résument élégamment les différents types de réactions, mécanismes et biomarqueurs connus pour le type B ADRs. Parmi ceux-ci, les allèles HLA-B sont très pertinents pour les réactions retardées induites par les lymphocytes T avec l’abacavir (Martin et al., 2014) et la carbamazépine (Leckband et al., 2013).Dans un autre article inclus dans ce sujet de recherche Sukasem et al. confirmé la pertinence de HLA-B dans la survenue d’effets indésirables (par exemple syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique) secondaire à l’utilisation de l’allopurinol chez des patients thaïlandais. Une ligne directrice du CIPC publiée précédemment contre-indiquait l’utilisation de l’allopurinol pour les porteurs de HLA-B * 5801 (Hershfield et al., 2013), mais il faut garder à l’esprit que la population thaïlandaise affiche une fréquence anormalement élevée pour les porteurs de ces allèles variants et par conséquent, il est crucial de mesurer la force de l’association dans cette population afin de mieux comprendre la mise en œuvre clinique des tests pharmacogénomiques préemptifs pour les allèles HLA-B. Malgré l’utilité du test HLA, la mise en œuvre clinique est entravée en raison de sa complexité technique et de la source potentielle d’hétérogénéité liée à l’utilisation de diverses procédures de génotypage (révisé dans Martin et al., 2012). La contribution de Chua et Ng dans ce sujet de recherche analyse le potentiel d’une procédure supplémentaire pour le test HLA basée sur les mécanismes de séquençage des nanopores, en cherchant un outil rapide et utile pour la détection des marqueurs génétiques de l’hypersensibilité médicamenteuse. Ils ont conclu que la procédure est prometteuse, bien qu’il y ait encore place à amélioration. Outre les biomarqueurs génétiques, les biomarqueurs cliniques et analytiques fournissent des informations cruciales. Une évaluation soigneuse des phénotypes cliniques, par exemple, est essentielle pour améliorer la précision des biomarqueurs en tant que prédicteurs de l’évolution de la maladie et / ou de la réponse thérapeutique. P é rez-Alzate et al. identifié une présentation clinique inhabituelle chez les patients répondeurs sélectifs au paracétamol ou à un seul AINS, qui présentent habituellement une urticaire et / ou un angio-œdème et une anaphylaxie: Un sous-groupe de répondeurs sélectifs présentant une rhinite et / ou un asthme sans manifestation cutanée. Ces résultats suggèrent l’apparition d’un nouveau phénotype clinique pour les répondeurs sélectifs aux AINS. Un phénotype particulièrement grave d’hypersensibilité induite par un médicament est une lésion hépatique induite par un médicament. Robles-D í az et al. résumé des connaissances actuelles sur les biomarqueurs liés au diagnostic, aux phénotypes, à l’évolution clinique et au pronostic. Parmi ceux-ci, les biomarqueurs mécanistes tels que les protéines High-mobility group box 1 et Keratin-18, ou encore le micro-ARN miR-122 sont très prometteurs. L’hypersensibilité induite par les médicaments est souvent liée à l’activation métabolique et l’hapténation des métabolites. Par conséquent, les facteurs qui influencent la pharmacocinétique du médicament et de ses métabolites peuvent contribuer au développement de certaines réactions d’hypersensibilité médicamenteuses. Cela implique que des processus tels que la biotransformation et l’excrétion, qui sont généralement impliqués dans les réactions indésirables de type A, peuvent également jouer un rôle dans les réactions d’hypersensibilité. Nuin et al. démontré que le métabolite trifusal actif acide 2-hydroxy-4-trifluorométhylbenzoïque, qui provoque la photoallergie, est lié par covalence à un modèle de protéine après photoactivation.Autres présentations cliniques de réactions d’hypersensibilité induites par des médicaments correspondent à des mécanismes non allergiques, généralement associés à la libération des transmetteurs inflammatoires. Parmi ceux-ci, les eicosanoïdes jouent un rôle prépondérant dans l’inflammation et seraient impliqués dans l’hypersensibilité croisée aux AINS. À cet égard, il a été démontré que certaines variantes génétiques de la voie de l’acide arachidonique influencent le risque de développer de telles réactions d’hypersensibilité croisée (Cornejo-Garcia et al., 2012). Cornejo-Garc í a et al. analysé la variabilité génétique des récepteurs des prostaglandines et des leucotriènes, en recherchant des biomarqueurs génétiques seuls ou associés à des polymorphismes des gènes codant pour les enzymes cyclo-oxygénases (Agundez et al., 2014, 2015), peuvent aider à comprendre les mécanismes sous-jacents -hypersensibilité aux AINS. Plusieurs voies de transduction du signal participent et modulent le développement et la présentation clinique de l’hypersensibilité médicamenteuse une fois que la réaction est déclenchée. L’un d’entre eux dépend de l’interaction de la réponse IgE et de la libération consécutive des médiateurs. Amo et al. étude de la variabilité génétique du récepteur IgE de haute affinité (Fc ε RI) et de la variabilité des gènes codant pour les enzymes impliquées dans l’homéostasie de l’histamine chez les patients présentant une hypersensibilité sélective aux AINS. Ils ont conclu que les polymorphismes du gène de la diamine oxydase (DAO) ayant des conséquences fonctionnelles (Ayuso et al., 2007) sont impliqués dans la présentation clinique de ces réactions d’hypersensibilité sélective, comme cela a été rapporté chez les patients hypersensibles aux AINS (Agundez et al., 2012). S á nchez-G ó mez et al. examiné le rôle des enzymes impliquées dans la génération de signaux de danger ou de co-stimulation, tels que GSTP1-1 et l’aldose réductase, dans l’hypersensibilité médicamenteuse.Ces enzymes sont des régulateurs importants de l’équilibre des médiateurs inflammatoires, elles participent aux processus allergiques, elles peuvent métaboliser les médicaments et elles sont modifiées de manière covalente par des médicaments, indiquant ainsi un fort potentiel pour ces enzymes dans les recherches futures sur les mécanismes sous-jacents de l’hypersensibilité médicamenteuse. ce sujet de recherche portait sur des modèles in vitro. Galbiati et al. analysé le potentiel de l’utilisation des lignées cellulaires THP-1 et la production d’interleukine-8 ainsi que l’expression CD86 et CD54 pour les études d’évaluation de la sécurité immunitaire pré-clinique. La méthode in vitro proposée bénéficie d’une approche rationaliste avec l’idée que les médicaments allergéniques partagent avec les allergènes chimiques des mécanismes communs d’activation cellulaire. En outre, ils ont décrit les conditions expérimentales et les marqueurs pour identifier les sensibilisants aux médicaments, évaluant également l’état de l’art des modèles in vitro pour évaluer le potentiel allergénique des médicaments. Steiner et al. passé en revue la littérature sur un modèle différent utilisé dans les études cliniques, le test d’activation des basophiles (BAT). Après avoir analysé le potentiel de cette procédure dans l’hypersensibilité aux bêta-lactamines, aux quinolones, aux inhibiteurs neuro-musculaires, aux produits de contraste, aux agents chimiothérapeutiques et aux AINS, entre autres, ils ont conclu que les MTD constituaient un complément sûr de tests in vivo Réactions d’hypersensibilité. Nous souhaitons remercier tous les contributeurs dont le précieux travail nous a permis de présenter des aspects très variés dans ce domaine. | ​​n | La Découverte du Setileuton, inhibiteur puissant et sélectif de la 5-lipoxygénase